Factores moleculares en la progresión de las neoplasias intraepiteliales cervicales

Zusammenfassung

Introducción. El carcinoma de cuello uterino representa un problema de salud pública debido a que es una causa importante de morbimortalidad a nivel mundial, sobre todo en mujeres de edad reproductiva y, de hecho, constituye la primera causa de muerte por cáncer en países en vías de desarrollo. Las neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC) son consideradas lesiones precursoras y la probabilidad de que progresen depende de diversas situaciones. Entre los diferentes factores implicados en la carcinogénesis del cérvix uterino, la infección por el virus del papiloma humano (VPH) juega un papel determinante. A pesar de la mejora de los métodos de cribado, como la citología, un número significativo de pacientes son diagnosticadas en etapas avanzadas del cáncer. El estudio morfológico a través de la biopsia cervical se considera el patrón de referencia para establecer el diagnóstico de estas lesiones. Las pruebas para determinar la infección viral resultan de gran utilidad aunque pueden no ser suficientes para establecer criterios de progresión y regresión, realizar un diagnóstico diferencial con lesiones simuladoras y establecer una gradación precisa de estas lesiones con vistas a elegir el tratamiento más adecuado. En ese sentido, considerando que la integración del VPH al genoma produce una serie de cambios en el ciclo celular, con expresión anormal de ciclinas y sus factores inhibidores, errores en la mitosis que determinan una segregación cromosómica inadecuada y alteración de los mecanismos de apoptosis, el análisis de biomarcadores moleculares relacionados con esos procesos (p53, Ki67, p16, survivina y Aurora quinasas A y B) puede resultar de utilidad en el abordaje de estas lesiones. Material y Métodos. En este estudio se ha evaluado la expresión inmunohistoquímica de una serie de moléculas implicadas en los mecanismos de control del ciclo celular y en la progresión neoplásica de las lesiones preinvasoras de cuello uterino. La muestra estuvo representada por 70 casos correspondientes a biopsias y piezas de conización con los diagnósticos de neoplasia intraepitelial (n=67), carcinoma condilomatoso (n=1) y carcinoma microinfiltrante (n=2). Los casos fueron seleccionados de manera aleatoria de los archivos de la Sección de Patología Ginecológica del Instituto Anatomopatológico Dr. José A. O'Daly de la Universidad Central de Venezuela. Se realizó estudio inmunohistoquímico para analizar la expresión de p16, Ki67, p53, Aurora quinasas A y B y survivina en la casuística seleccionada. Resultados. La edad promedio de las pacientes fue de 33 años (rango, 17 a 53 años). El 44,3% de los casos correspondió a NIC III, un 20% a NIC II y el 31,4% a NIC I. Además, se incluyeron 2 casos (2,8%) de carcinoma microinfiltrante y 1 caso (1,4%) de carcinoma condilomatoso. La infección por VPH se presentó en el 94,3% de los casos. El 50% (n=11) de las NIC I resultaron negativas frente a p16. En cambio, los casos de NIC II, NIC III y los carcinomas mostraron una inmunoexpresión progresiva de acuerdo con el grado de agresividad de la lesión (78,6%, 93,3% y 100%, respectivamente) frente a esta proteína. El inmunomarcaje en los casos de NIC III y carcinomas se observó en más de los 2/3 del espesor epitelial. El porcentaje de expresión de Ki67 aumentó progresivamente al avanzar el grado de la lesión. En cuanto a la proteína p53, la mayoría de los casos estudiados (65,7%) (n=46) resultaron negativos. Se observó inmunoreactividad en el 42,8% de los casos de NIC II y en el 35,5% de los casos de NIC III-Carcinoma in situ. En ambos tipos de lesiones, la expresión se limitó al 1/3 inferior del espesor epitelial. La media de expresión de survivina en el conjunto de las lesiones estudiadas fue del 14%, con un valor máximo del 41% y afectó a un mayor porcentaje del espesor epitelial a medida que aumentó el grado de lesión intraepitelial, de modo que en el caso de las NIC III-Carcinomas in situ y los carcinomas condilomatoso-microinvasores se observó tinción en la totalidad del espesor epitelial en el 58,1% y 66,7% de las muestras, respectivamente. Aurora A se expresó en un 54,3% de los casos con intensidad débil en el 55,7%, moderada en el 17,1% y fuerte en el 27,1% de las lesiones. Se observó expresión de Aurora A en el 1/3 inferior del epitelio en los casos de NIC I (90,9%); en las NIC II predominó el inmunomarcaje en los 2/3 del espesor epitelial mientras que en las NIC III la expresión de Aurora A se observó tanto en los 2/3 como en la totalidad el espesor del epitelio aunque con ligero predominio en los 2/3 (45,2% y 35,5%, respectivamente). Los casos de carcinoma mostraron compromiso de la totalidad del espesor epitelial. En relación a Aurora B, se observó que en la mitad de los casos (50%) el porcentaje de células con inmunomarcaje de la proteína fue del 12%, con un valor máximo del 39%. En los casos de NIC I y NIC II, el patrón de expresión se mantuvo en el 1/3 inferior del epitelio; en cambio, en las NIC III se observó entre los 2/3 y todo el espesor epitelial, en una proporción similar. El caso de carcinoma condilomatoso mostró compromiso de los 2/3 del espesor epitelial y los dos carcinomas microinfiltrantes presentaron un patrón dual, entre los 2/3 y la totalidad del espesor del epitelio. Conclusiones. La expresión de p16, Ki67 y survivina resultó proporcional al grado de la neoplasia intraepitelial. La tinción con Aurora A fue predominantemente débil pero también mostró un patrón progresivo con el grado de la neoplasia. La inmunorreactividad frente a Aurora B predominó entre el 1/3 inferior y los 2/3 del espesor epitelial, con menor relación con el grado histológico. La inmunoexpresión de p53 fue predominantemente negativa en las muestras de NIC de diversos grados. Se encontró una correlación significativa entre la mayoría de los marcadores utilizados, sobre todo cuando la expresión de estas proteínas fue superior al 1/3 inferior del epitelio. No se observó correlación con p53 debido a su comportamiento variable, predominando la no expresión o la expresión en un porcentaje bajo de células. Palabras clave. Cáncer de cérvix uterino, neoplasia intraepitelial cervical, VPH, p16, Ki67, p53, survivina, Aurora quinasas A y B.