Pathogenesis and targeted therapy of T-cell lymphoma

Resumen

Los Linfomas son neoplasias derivadas de linfocitos B o T. Los Linfomas periféricos de célula T (LPCT) son un grupo de enfermedades que varían en su biología, genética, presentación clínica, respuesta a terapia y resultado. Mientras que los linfomas de célula B están relativamente bien estudiados, sólo se ha realizado una investigación limitada para elucidar la patobiología de LPCT e identificar nuevas estrategias farmacológicas. Se han usado gran variedad de aproximaciones para delinear los mecanismos responsables de la generación de los LPCT incluyendo análisis de la expresión de microARN, ARNm y proteínas. El análisis de microARN reveló una serie de microARNs que se expresaban de manera aberrante, incluyendo la disminución en los niveles de expresión de la familia de let-7, miR-10, miR-15 miR-16, miR-101, miR-29, miR-215, miR-150, miR-139, miR-126 y miR-195 que regulan las rutas implicadas en las propiedades de células troncales, respuesta a estrés, apoptosis, proliferación, angiogénesis y ciclo celular. Además, se ha identificado un grupo de LPCT con un fenotipo nulo (carecen de los marcadores de las subpoblaciones normales de células T), que expresan una firma de microARNs oncogénicos. Este grupo mostró una mayor proliferación y un enriquecimiento en la expresión de genes de las rutas asociadas a Ras y Rho. Aún no hay disponible ningún tratamiento curativo para los pacientes con linfomas cutáneos de célula T (LCCT) y muchas de las terapias comunes consiguen la remisión sólo en un grupo de casos. Aunque rutinariamente se usan PUVA e IFN¿, una gran proporción de los pacientes son resistentes al tratamiento y los factores responsables de esta resistencia son desconocidos. Con el objetivo de identificar los factores responsables de esta resistencia en pacientes con micosis fungoides (MF), se analizó la expresión génica de muestras antes del tratamiento de 29 pacientes con MF inscritos en un ensayo clínico aleatorizado usando micromatrices de ADNc. Los genes implicados en la vÍa de NF-¿B, receptor de célula T, señalización por citoquinas y proliferación se expresan de manera diferencial entre pacientes sensibles y resistentes al tratamiento. Además, muchos de los marcadores identificados como asociados a la resistencia a PUVA e IFN¿ se expresaban en las células tumorales y también en el microambiente, subrayando la importancia del estroma en otorgar resistencia a la terapia en MF. Vorinostat (SAHA), un inhibidor de desacetilasas de histonas (HDACi), es el tratamiento aprobado por la FDA contra el LCCT resistente al tratamiento. Sin embargo, a pesar de la emergente información sobre vorinostat en diferentes tipos de cáncer, aún poco se sabe sobre su mecanismo de acción y la cinética de expresión génica, esenciales para su uso eficaz en combinación con otras terapias. Los experimentos realizados a diferentes tiempos en líneas derivadas de LCCT mostraron que el vorinostat disminuye la señalización del receptor de célula T mediante la inhibición de la fosforilación de quinasas (ZAP70, AKT). Adicionalmente, la administración combinada de vorinostat e inhibidores de PI3K (LY249002 y ETP-45658) resultó en un comportamiento sinérgico y podría ser potencialmente eficaz para el tratamiento de LCCT. El vorinostat y los inhibidores de PIM mostraron un efecto aditivo mientras que el uso de vorinostat y un inhibidor de HSP90 (17-AAG) indujo una reacción antagonista. En resumen, nuestros descubrimientos aportan nuevas ideas sobre la heterogeneidad molecular de los LCCT y sugieren la aplicación de terapias combinadas usando HDACi e inhibidores de PI3K para el tratamiento de LCCT.