Modulación farmacológica de la expresión génica y protéica en órganos diana durante la hipertensión arterial

Abstract

La hipertensión arterial es la enfermedad crónica mas frecuente en el mundo desarrollado, y está considerada como la principal causa de morbi-mortalidad cardiovascular a nivel mundial. Entre otros efectos, lidera la progresión hacia la enfermedad crónica renal, y es la mayor causa de desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), el mayor predictor de fallo cardiaco en las sociedades occidentales. En esta Tesis hemos estudiado el daño renal y cardiaco mediado por hipertensión en un modelo experimental animal, con el fin de elucidar los mecanismos moleculares subyacentes al daño orgánico. Adicionalmente hemos analizado el efecto del control de la presión arterial en la regresión del daño, en base a dos terapias antihipertensivas comúnmente utilizadas:un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y un antagonista de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II). Mediante una aproximación clásica hemos constatado que el daño renal está asociado a un aumento del estrés oxidativo (debido en parte a una disminución de las enzimas antioxidantes) y activación de vías apoptóticas y proinflamatorias. Por otra parte, mediante una doble aproximación genómica y proteómica hemos demostrado que tanto el perfil génico como el proteico de los corazones con HVI difieren sustancialmente del de los corazones normales. El tratamiento con IECA y ARA II disminuyó significativamente todos los parámetros de daño renal y daño cardiaco, incluso regresando la HVI hasta niveles normales. No obstante, la regresión de la HVI no se corresponde con una completa normalización de los patrones de expresión génico y proteico, permaneciendo alterados numerosos genes y proteínas. De esta forma, el análisis de las respuestas terapéuticas en la huella molecular en órganos diana podría dar lugar a la identificación de mediadores claves en el proceso hipertrófico, y abrir nuevas vías de estudio para el desarrollo de mejores terapias cardio