Implicación de las proteínas de respuesta a estrés en aterotrombosis

Resumen

La aterosclerosis es una enfermedad originada, entre otras causas, por la acumulación subendotelial de LDLs modificadas y en la que la inflamación y el estrés oxidativo juegan un papel fundamental. Las proteínas de respuesta al estrés (CSPs) son un grupo de proteínas que están presentes de manera ubicua y cuya síntesis se induce como mecanismo de protección frente a condiciones adversas, aunque algunas se expresan de manera constitutiva y son esenciales para la viabilidad celular. Numerosos estudios han demostrado que las CSPs están presentes en la placa de ateroma y pueden modular diversos procesos involucrados en la formación y desarrollo de la aterosclerosis, entre ellos la inflamación y el estrés oxidativo. En esta tesis estudiamos el papel en aterosclerosis de dos grupos de CSPs: las proteínas de respuesta al choque térmico (HSPs) y las proteínas de la familia de la Tiorredoxina (TRX). Estudios en placas ateroscleróticas humanas demuestran la presencia de HSP90 asociada principalmente a la zona inflamatoria y placas inestables. La inhibición de HSP90, tiene diversos efectos pleiotrópicos entre los que se encuentran la inducción de la respuesta a estrés y la modulación de numerosas rutas de señalización por degradación de las proteínas cliente de HSP90. Nuestros estudios en células implicadas en el proceso aterogénico [(monocitos/macrófagos y células del músculo liso vascular (CMLVs)] han demostrado que el uso de inhibidores de HSP90 modula la activación de numerosos mediadores de la respuesta inmuno-inflamatoria [p.ej JAK/STAT o el factor nuclear kappa B (NF-¿B)] y oxidativa (MAPK o NADPH oxidasa). Para profundizar en estos resultados realizamos un modelo experimental de daño vascular [(aterosclerosis en ratones knock out para la Apolipoproteína E (ApoE-/-)] en el que se obtuvieron resultados análogos a los anteriores, describiendo además una disminución del tamaño de la lesión y una reducción del contenido lipídico de las placas presentes en el arco aórtico. Otras CSPs como la Peroxirredoxina-1 (PRDX-1)/TRX también implicadas en aterosclerosis, pueden modular el estado redox celular en parte a través de su interacción con la NADPH oxidasa. Así, en estudios con monocitos/macrófagos describimos cómo el estrés oxidativo induce la liberación de PRDX-1/TRX en un proceso dependiente de la producción ión superóxido por la NADPH oxidasa. Además, mostramos que los niveles circulantes de PRDX- 1/TRX están elevados en pacientes con aterosclerosis carotídea y se correlacionan con el espesor carotídeo de la íntima-media en estos pacientes, igualmente correlacionan con los niveles de superóxido dependiente de la NADPH oxidasa en pacientes asintomáticos. Todos estos datos apoyan la utilidad potencial de las CSPs como posibles dianas diagnósticas y/o terapéuticas en enfermedades relacionadas con la inflamación y el estrés oxidativo, como la aterosclerosis.