Implicaciones funcionales de la pérdida de expresión del factor derivado del epitelio pigmentario en la progresión maligna del melanoma humano

Resumen

El Factor Derivado del Epitelio Pigmentario (PEDF) es una glicoproteína secretada multifuncional que presenta una potente actividad antitumoral basada en su acción dual sobre la vasculatura tumoral (efectos antiangiogénicos) y sobre las células tumorales (efectos antitumorales directos). Resultados previos del laboratorio mostraron que la sobre-expresión de PEDF es capaz de restringir la colonización de diversos órganos, como pulmón e hígado, en modelos experimentales de metástasis de melanoma en ratón. En este trabajo mostramos que PEDF se secreta a niveles elevados por los melanocitos de la piel, y que su expresión se pierde durante la progresión maligna del melanoma. PEDF se expresa en líneas celulares establecidas a partir de biopsias de melanomas clasificados según criterios histopatológicos en la fase radial o vertical, a niveles similares a los encontrados en melanocitos. Sin embargo, su expresión se pierde en líneas celulares establecidas a partir de metástasis de melanoma. Mediante el análisis de estudios de expresión global en series amplias de líneas celulares de melanoma clasificadas por la combinación de criterios moleculares y funcionales en perfiles de expresión proliferativo e invasivo, encontramos que PEDF se expresa a niveles elevados en el cohorte de melanomas proliferativos, mientras que su expresión se pierde en el cohorte de melanomas invasivos. En una pareja de líneas celulares de melanoma establecidas a partir de la misma metástasis de un paciente de melanoma y que presentan características opuestas de agresividad, PEDF solamente se expresa en la línea celular poco agresiva. La expresión de PEDF es, además, heterogénea en biopsias procedentes de metástasis de melanoma cutáneas y en nódulos linfáticos. Estos resultados son consistentes con la reprogramación de la expresión de PEDF durante el proceso de metástasis del melanoma. El silenciamiento de la expresión de PEDF en líneas celulares de melanoma poco agresivas aumenta su capacidad migratoria e invasiva y les confiere la capacidad de formar redes vasculogénicas. La adquisición de estas propiedades confiere a las células de melanoma en las que se ha anulado la expresión de PEDF una mayor agresividad, que se manifiesta en un aumento de su potencial metastático en modelos de colonización del pulmón y metástasis espontáneas en ratón. Además, demostramos que el silenciamiento de la expresión de PEDF en melanocitos primarios aumenta sus propiedades migratorias e invasivas y estimula su proliferación. En consonancia con los resultados anteriores, los cambios en la expresión génica inducidos por la sobreexpresión de PEDF conducen a un perfil de expresión característico de células de melanoma menos agresivas. PEDF disminuye la expresión de múltiples genes implicados en el control del fenotipo angiogénico de las células de melanoma, así como de genes relevantes en el control de migración, invasión y agresividad del melanoma. Nuestros resultados demuestran que PEDF controla aspectos básicos de la biología del melanocito y del melanoma, y que su pérdida permite a las células de melanoma adquirir un fenotipo más invasivo y agresivo, por lo que la modulación de la expresión de PEDF podría ser crítica para la progresión maligna de este tipo de cáncer.