Contribución del proteasoma y del polimorfismo de ERAP1en la configuración y patogenicidad de los peptidomas constitutivos de MHC-I estudios en HLA-A68 y HLA-B27

Resumen

Algunos alelos de HLA-B27 están fuertemente asociados a la espondilitis anquilosante, una artropatía autoinmune. Se han propuesto distintas hipótesis para explicar esta relación, entre ellas, la del péptido artritogénico. Esta hipótesis propone que hay un péptido de origen interno o microbiano que es presentado selectivamente por alelos artritogénicos de HLA-B27 y que es responsable de la ruptura de la tolerancia. El conocimiento de las condiciones de procesamiento y características de unión a HLA-B27 de los péptidos presentados puede ser clave para la caracterización final de los péptidos artritogénicos. HLA-B27 tiene una preferencia por la presentación de péptidos con aminoácidos básicos en su extremo C-terminal. Los aminoácidos básicos son por otro lado el sitio de corte preferencial por la actividad tríptica del proteasoma, el mecanismo molecular principal de generación de péptidos presentados por HLA. Un trabajo anterior del grupo mostró que en condiciones de inhibición del proteasoma con inhibidores farmacológicos no se produce un bloqueo de la presentación por HLA-B27 sino que hay una aserie de péptidos que siguen siendo presentados, por lo que cabría pensar que existiera un mecanismo de procesamiento de péptidos independiente del proteasoma. En esta Tesis se plantean dos objetivos principales: 1) comprobar si HLA-A*68:01, que comparte su preferencia por péptidos con extremos C-terminales básicos, también puede presentar péptidos generados en condiciones de inhibición del proteasoma; 2) estudiar la asociación del segundo gen más frecuentemente asociado a espondilitis anquilosante, ERAP1, con HLA-B27.