Factores extracelulares y células madre neurales: efectos de FGF-2, EGF, IGF-I y neurotrofinas durante la neurogénesis y sanaptogénesis

Resumen

En el sistema nervioso de roedores y humanos, la gran mayoría de las neuronas se forman durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, se han encontrado células madre neurales (CMNs) en la zona subventricular (ZSV)-corriente migratoria rostral (CMR)-bulbo olfatorio (BO) y en la zona subgranular (ZSG) del giro dentado (GD) del hipocampo (HP), que mantienen la neurogénesis a lo largo de la vida del individuo en el BO y en el GD, respectivamente. La capacidad de estas CMNs de generar los distintos subtipos neurales (neuronas, astrocitos y oligodendrocitos), así como su migración y maduración está regulada por múltiples redes de señalización bioquímica desencadenas por la acción de distintos factores extracelulares, cambios en la expresión de factores de transcripción o mecanismos epigenéticos, entre otros. Por ello, quisimos estudiar el efecto de varios factores extracelulares que interaccionan con receptores tirosina quinasa durante la neurogénesis y sinaptogénesis en el BO y/o GD del HP. Así, demostramos que los factores de crecimiento FGF-2 y EGF son críticos para el mantenimiento de la supervivencia y el estado indiferenciado de las CMNs de BO en cultivo, especialmente de las células de origen adulto, ya que el ayuno parcial de los mismos induce muerte y diferenciación celular a través de cambios en la expresión de los genes Dscaml1, Cryab, Pla2g7, Gpr17 y Ndrg2, entre otros. Por otro lado, observamos que la neurotrofina BDNF promueve la maduración morfológica de neuronas GABAérgicas y, en menor medida, dopaminérgicas derivadas de CMNs de BO embrionario, regulando, primero, el crecimiento de un mayor número de neuritas y favoreciendo, a continuación, la eliminación de algunas de ellas y el crecimiento de otras. Además, BDNF estimula específicamente la maduración de sinapsis en estas neuronas, ya que incrementa el tamaño de los botones sinápticos. Otro factor que podría afectar a la formación de botones sinápticos es el factor de crecimiento IGF-I, ya que nuestros resultados muestran que IGF-I regula la eliminación de botones sinápticos en el BO y en el HP durante el desarrollo embrionario. Adicionalmente, el IGF-I es necesario para la correcta generación de progenitores a partir de CMNs, ya que su ausencia produce una acumulación de dichos progenitores en posiciones ectópicas del GD, y regula la migración y diferenciación de las neuronas grano (en las que se expresa este factor y su receptor), afectando a su morfología y a su correcto posicionamiento. Por todo ello, nuestros resultados ponen de manifiesto la importancia de los factores extracelulares que activan receptores tirosina quinasa en la neurogénesis embrionaria y adulta, ya que regulan la proliferación y mantenimiento de la población de CMNs y progenitores, así como la diferenciación y maduración, tanto morfológica como sináptica, de los distintos tipos neuronales.