Transporte y acción de las hormonas tiroideas en cerebro de ratón: interrleación entre MCT8 y LAT2

Resumen

Las hormonas tiroideas (HT) juegan un papel indispensable durante el desarrollo regulando múltiples procesos biológicos. La importancia de transportadores específicos que facilitan la entrada de las HT al interior celular ha quedado demostrada con el descubrimiento de mutaciones en el transportador MCT8. La deficiencia de MCT8 en humanos causa un síndrome endocrino con afectación neurológica ligado al cromosoma X denominado síndrome de Allan-Herndon-Dudley. Las graves alteraciones neurológicas podrían deberse a un aporte insuficiente de T3 a las neuronas durante periodos críticos del desarrollo. Para el estudio de la fisiopatología del síndrome se han creado ratones deficientes de Mct8. Estos ratones muestran el perfil de HT circulantes típico de la enfermedad pero curiosamente, no presentan alteraciones neurológicas. Los ratones poseen mecanismos compensadores que evitan la aparición de un fenotipo de hipotiroidismo cerebral. Se cree que la presencia de transportadores alternativos a Mct8 en ratones que suplan su función y que no estén presentes en humanos podrían ser los responsables de la diferencia de fenotipo. El transportador de aminoácidos Lat2 con capacidad de transportar T3 y T4 se ha propuesto como posible transportador alternativo a Mct8. En humanos la presencia de este transportador durante el desarrollo fetal queda restringida a la microglia, mientras que en ratones se expresa fuertemente en neuronas en desarrollo. Esta diferencia podría permitir la entrada de T3 en las neuronas de ratón durante periodos críticos del desarrollo en ausencia de Mct8, mientras que los humanos serían más dependientes del aporte de T3 a través de MCT8. En busca de un modelo de ratón que reprodujera la enfermad también en sus trastornos neurológicos hemos generado ratones dobles knock-out de Mct8/Lat2. Los ratones adultos dobles knock-out de Mct8/Lat2 no muestran hipotiroidismo cerebral ni alteraciones neurológicas debidas a un aporte de HT insuficiente. Sin embargo, el transportador Lat2 tiene especial importancia en el aporte de HT al cerebro durante la edad perinatal, comportándose como transportador alternativo a Mct8 durante los primeros días de vida. Sorprendentemente, la deficiencia de Mct8 en animales de edad perinatal causa un estado de hipertiroidismo cerebral.