Participación de [delta]Np73 en procesos de proliferación, quimiorresistencia y comunicación intercelular en cáncer de colón: aplicación en el contexto clínico

Zusammenfassung

TP73, un miembro de la familia de TP53, codifica para múltiples isoformas con funciones opuestas. El conjunto de datos obtenidos a día de hoy por la comunidad científica apoyan el papel de las variantes ¿TAp73 en procesos tumorogénicos. Los análisis realizados en pacientes diagnosticados con cáncer de colon han permitido identificar a HMGB1 y, ABCB1, genes relacionados con procesos de resistencia a drogas, como genes diana de las formas ¿TAp73, cuya asociación in vivo no había sido previamente documentada. En este trabajo, además se muestra por primera vez el valor pronóstico de las isoformas ¿TAp73 y de sus genes diana en los pacientes con cáncer colorrectal. El incremento de la tasa de proliferación celular y la resistencia al tratamiento con oxaliplatino relacionado con la sobre-expresión de las formas ¿TAp73 podrían explicar las supervivencias más cortas en estos pacientes. El hecho de que la dianas de TP73 descritas durante este trabajo, ABCB1 y HMGB1 predigan de manera independiente, y con una potencia estadística mayor que las propias variantes ¿TAp73, el pronóstico de los pacientes confirma la importancia de determinar las dianas efectoras de TP73. Algunos estudios recientes han asociado a TP73 con la vía de autofagia. En este trabajo mostramos datos en los que ¿Np73 activa la vía de autofagia, pudiendo ser este hecho responsable, al menos en parte, de la resistencia a oxaliplatino desarrollada por su sobreexpresión. Así, los tratamientos con algunos inhibidores de la vía recuperan la sensibilidad a drogas como el oxaliplatino en las líneas celulares o xenotranslplantes tumorales con sobreexpresión de ¿Np73. Los resultados obtenidos en la serie de pacientes con cáncer colorrectal apoyan la correlación entre la expresión de ¿Np73 y los genes relacionados con la autofagia, y algunos de éstos podrían ser buenos marcadores pronóstico. El estudio del contenido de los exosomas derivados de células tumorales y su papel durante la transmisión horizontal de información oncogénica entre células está en auge. Así, se ha descrito que el contenido de los exosomas es biológicamente activo en la célula receptora, siendo esencial su identificación para determinar su función durante las diferentes etapas del proceso tumoral. En este trabajo hemos identificado por primera vez la presencia y el enriquecimiento de los niveles de ARN mensajero de ¿Np73 en los exosomas derivados de células tumorales, sugiriendo el empaquetamiento específico y la liberación activa de esta isoforma a través de este tipo de microvesículas. Además, la transmisión de ¿Np73 contenido en los exosomas incrementa el potencial proliferativo y la resistencia a drogas quimioterápicas en diferentes tipos de células receptoras, tanto in vitro como in vivo. Finalmente, los análisis realizados en pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal apoyan el valor pronóstico del ¿Np73 contenido en los exosomas.