Reacción de cicloadición 1,3-dipolar azida-alqueno intramolecular: aplicaciones en síntesis de heterociclos y productos naturales

Résumé

En esta tesis doctoral se ha trabajado con la reacción de cicloadición 1,3-dipolar azida alqueno intramolecular, reacción que fue descrita por primera vez por Wolf en 1912 y estudiada posteriormente por Huisgen, quien creó el concepto general de cicloadición 1,3-dipolar. Dicha reacción tiene lugar en condiciones térmicas, dando lugar a las correspondientes triazolinas que al contrario que los triazoles, sus análogos aromáticos, no tienen tanta estabilidad y, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes y de las condiciones de reacción, pueden conducir a la correspondiente aziridina o imina. Por otro lado, las características electrónicas del enlace C=N de las iminas, les permite a éstas reaccionar con nucleófilos en el carbono del doble enlace C=N, o con electrófilos en los carbonos en alfa (C¿) de la imina en su forma tautomérica de enamina. Así teniendo en cuenta esta última posibilidad, menos estudiada hasta la fecha, se pensó que iminas cíclicas, obtenidas mediante cicloadición 1,3-dipolar azida-alqueno intramolecular, podrían reaccionar con un grupo electrófilo situado a una distancia adecuada en la misma molécula a través de las enaminas correspondientes. De esta manera se han sintetizado azido alquenos convenientemente funcionalizados para obtener policiclos nitrogenados de manera sencilla y directa mediante una reacción en cascada de cicloadición 1,3-dipolar azida-alqueno intramolecular/adición de enamina. Por otro lado y dada la experiencia previa del grupo en síntesis total de productos naturales, nos planteamos aplicar esta reacción de cicloadición en la síntesis total de alcaloides. Nos propusimos sintetizar la licopodina a través de una triple reacción en cascada de cicloadición 1,3-dipolar azida-alqueno/adición de Michael/reacción de Mannich y posterior alquilación. Sin embrago tras muchos intentos comprobamos que la estereoquímica en el producto de la adición de Michael, no era la adecuada y no fue posible completar la síntesis. Decidimos entonces preparar la desmetil-licopodina a partir de una azidodienona, que al no tener un grupo metilo, sí es capaz mediante esta triple reacción en cascada da lugar a la amina deseada. La síntesis se completó con una alquilación del nitrógeno, oxidación del alcohol, condensación aldólica e hidrogencación. Por último nos propusimos sintetizar el alcaloide Amforoginina C empleando como etapas clave una cicloadición azida-alqueno intramolecular a partir de un azidoalqueno obtenido desde un compuesto previamente sintetizado en nuestro grupo. Posteriormente la imina así obtenida se redujo y se protegió con di-tert-butil dicarbonato y se eliminó el grupo alilo. A continuación se oxidó el lactol de esta molécula empleando el reactivo de Jones, se desprotegió el alcohol y se formó a partir de él el correspondiente bromuro. Finalmente se desprotegió la amina y se abrió la lactona llevándose a cabo una ciclación que condujo a una pirrolizidina. Finalmente se completó la síntesis mediante un acoplamiento con el ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)propanoico y posterior hidrogenación catalítica.