Disfunción endotelial y regulación de la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial en conejos hipercolesterolémicos efecto del tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y su relación con el descenso del colesterol

Resumen

En la presente tesis se realiza un estudio acerca de cuales son los mecanismos que se producen en la pared vascular y que dan lugar a la disfunción endotelial observada en la aterosclerosis. Para realizar este estudio se determinó la función endotelial así como la expresión de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (NOSe) y la presencia de la proteína EDIP que degrada el ARNm de la NOSe, en conejos hipercolesterolémicos. Observándose, que efectivamente, los conejos hipercolesterolémicos tienen disfunción endotelial, la cual se asocia con una disminución en la expresión de NOSe y una estimulación de la actividad de unión de EDIP al ARNm de la NOSe. Estos efectos fueron completamente prevenidos por el tratamiento con cerivastatina, simvastatina y atorvastatina, y sólo parcialmente prevenidos con el tratamiento con pravastatina o con la regresión a dieta normocolesterolémica. En la presente tesis se ha encontrado una correlación entre la expresión de NOSe, la estabilidad del ARNm de la NOSe y la proteína EDIP en las células mononucleares y en el endotelio de la pared vascular. Este hecho de que exista una asociación entre los cambios de expresión de la NOSe yla actividad de unión de EDIP en el endotelio y en células mononucleares, deja abierta la posibilidad de emplear la célula mononuclear como marcador de la función endotelial en la pared vascular. Se han analizado diferentes métodos hipocolesterolemiantes y habiendo obtenido reducciones de colesterol similares, en esta tesis se postula que la mejora de la función endotelial obtenida con algunas estatinas es debida a mecanismos colesterol-dependientes y colesterol-independientes. Con objeto de testar los mecanismos independientes de colesterol se realizaron una serie de experimentos en células endoteliales bovinas en cultivo estimuladas con TNF-alfa en condiciones fijas de colesterol. De manera que la cerivastatina previno el aumento de la presenc