Uso alogénico de las células madre mesenquimales en el tratamiento quirúrgico de la fístula rectovaginal asociada a la enfermedad de Crohn: análisis de resultados de un ensayo clínico fase I-IIa

Resumo

6.1. INTRODUCCIÓN Las fistulas rectovaginales suponen una comunicación anómala epitelizada entre recto y vagina, siendo una condición infrecuente y de etiología diversa, que provoca grandes trastornos sociales, emocionales y sexuales para las pacientes que se ven afectadas. Hoy en día suponen hoy una de las manifestaciones de la enfermedad de Crohn de mayor complejidad terapéutica, siendo un auténtico reto para Gastroenterólogos y Coloproctólogos experimentados. Según las diferentes series, el riesgo de desarrollar una fístula perianal en pacientes con enfermedad de Crohn es del 33% tras 10 años de diagnóstico y del 50% tras 20 años, siendo las manifestaciones perianales la primera manifestación clínica de esta enfermedad hasta en el 45% de las pacientes. Suelen afectar a pacientes jóvenes, pudiendo ser la primera manifestación de esta enfermedad. Según la localización y tamaño del orificio fistuloso la sintomatología puede ser variable, con la emisión de gas, heces o pus en vagina, secreciones malolientes, presencia de infecciones de repetición del trato genitourinario y dolor e irritación a nivel vulvar y perianal Hoy en día se considera que la curación espontánea o medicamentosa es tan improbable que el tratamiento definitivo es principalmente quirúrgico, si bien los resultados obtenidos con las diferentes técnicas descritas resultan en ocasiones desalentadoras, precisando varias intervenciones para lograr el cierre completo del trayecto fistuloso. En toda intervención quirúrgica de estas pacientes los objetivos buscados son lograr el éxito completo y duradero, evitando un daño del esfínter y previniendo la formación de abscesos. Los diferentes trabajos publicados demuestran la factibilidad, seguridad y eficacia de las ASC en el tratamiento de las fístulas perianales. El uso autó- logo de las células madre ha demostrado ser factible, seguro y eficaz, y nuestra línea de investigación nos lleva ahora a plantearnos si el empleo de un producto alogénico pudiera ser factible y seguro en esta patología. En este momento no existen ensayos clínicos registrados ni publicados referentes al empleo de células madre alogénicas en las fístulas rectovaginales. En este ensayo clínico I-IIa, realizamos el abordaje de las fístulas rectovaginales secundarias a enfermedad de Crohn con un producto celular alogénico, con el fin de valorar la seguridad y factibilidad de las e-ASC alogénicas. 6.2. PACIENTES Y MÉTODOS Se incluyeron 10 pacientes en el ensayo clínico, todas ellas mujeres mayores de edad, con una edad media de 35 años (31-49). Las pacientes tratadas tenían una media de años de evolución de enfermedad de Crohn de 11.6 años (1-23). Todas eran mayores de edad y cumplían con todos los criterios de inclusión, y no presentaban ninguno de los criterios de exclusión del estudio. Para poder ser incluidas en el estudio, las pacientes que se encontraban en tratamiento con medicamentos biológicos (ej. Infliximab, Humira,¿) tuvieron que interrumpirlos, para de esta forma poder cumplir los criterios establecidos. Sí que se permitió el tratamiento con Imurel, por lo que 4 pacientes lo recibieron durante el periodo del estudio, con corticoides (2 pacientes), con Claversal (1paciente) o con Humira (1 paciente). Todas las pacientes habían presentado cirugías previas sobre su fístula rectovaginal, con una media de 1.8 intervenciones (1-4). La media de cirugías perineales previas fue de 3.1 cirugías. Se administró una dosis de 20 millones de ASC a nivel perianal a las 10 pacientes incluidas en el ensayo clínico. Las pacientes fueron seguidas mediante las visitas protocolizadas, valorándose a las 12 semanas el cierre fistuloso. En 2 pacientes que presentaban cierre en dicha visita, se continuó el seguimiento. El resto de pacientes fueron reclutadas para una dosis de rescate con 40 millones de ASC. De las 8 pacientes reclutadas para esta segunda dosis, una fue excluida por mal control de su enfermedad de Crohn, administrándose el tratamiento en las otras 7 pacientes. 6.3. RESULTADOS Podemos agrupar los resultados de acuerdo con los objetivos iniciales de nuestro ensayo: 6.3.1. Análisis de factibilidad: El tratamiento a estudio (producto alogénico de ASC procedentes de donantes sanos) se aplicó a todas las pacientes seleccionadas para el mismo. Supone un tratamiento factible y aplicable en los pacientes seleccionados. 6.3.2. Análisis de seguridad: i. Análisis de seguridad: Cinco pacientes fueron excluidas del estudio a lo largo del mismo por presentar brote de su enfermedad de base y precisar tratamiento con inmunomoduladores. Dicho tratamiento era criterio de exclusión para el ensayo clínico, por lo que las pacientes abandonaron el mismo. ii. Análisis de reacción inmunológica: no se ha encontrado reacción inmunológica adversa en ninguna paciente a la que se aplicó el tratamiento (datos referidos por un laboratorio externo). iii. Análisis de citoquinas circulantes: No se ha encontrado ninguna alteración en ninguna paciente ni visita a lo largo del ensayo, (datos referidos por un laboratorio externo). 6.3.3. Análisis de eficacia: Podemos desglosarlo en los siguientes apartados: i. Resultados clínicos: De las 5 pacientes que finalizaron el ensayo clínico, todas cumplieron todas las visitas programadas según el protocolo el tratamiento, siendo este eficaz para 3 de ellas. Estas pacientes presentaron un cierre completo de la fístula con desaparición de la sintomatología tras 52 semanas de seguimiento. ii. Análisis de calidad de vida: todas las pacientes han mostrado una mejora a lo largo de las visitas de seguimiento según el test SF-36, sin cambios significativos en las pacientes que presentan cierre fistuloso frente a aquellas que no lo presentan. 6.4. CONCLUSIONES Tras la realización del ensayo podemos concluir: 1. La terapia celular alogénica en la fístula rectovaginal supone un tratamiento seguro y factible. El uso de células madre adultas derivadas de grasa periférica ha demostrado ser una fuente segura y de fácil obtención, aprobada desde el punto de vista clínico y ético. 2. El uso de ACS alogénicas en pacientes con enfermedad de Crohn y fístula rectovaginal puede emplearse a nivel intralesional asociándose a otras técnicas quirúrgicas, como el legrado, cierre simple o flap de avance. 3. El uso de ACS alogénicas puede favorecer la correcta cicatrización y el cierre del trayecto fistuloso en pacientes con fístula rectovaginal secundaria a enfermedad de Crohn consiguiendo el cierre completo en el 60% de los casos. 4. Ninguna de nuestras pacientes ha requerido la realización de estomas derivativos. 5. Los resultados clínicos obtenidos junto al conocimiento científico disponible, nos llevan a proponer el uso de una dosis muy superior de ASC así como inyecciones repetidas, con el fin de mejorar su eficacia.