Bases moleculares de las miocardiopatías hipertrófica y dilatada idiopática sometidas a trasplante cardíacopapel de las mutaciones sarcoméricas múltiples y las alteraciones en los genes desmosómicos

Resumen

Antecedentes: La Miocardiopatía Hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardiaca hereditaria más frecuente. Afecta a 1 de cada 500 personas de la población general y se caracteriza por una gran heterogeneidad clínica. Algunos pacientes con MCH permanecen asintomáticos toda su vida y otros sufren complicaciones graves como la muerte súbita o el desarrollo de insuficiencia cardiaca (IC). La muerte súbita ha sido tradicionalmente la complicación más frecuentemente estudiada en la MCH pese a que la incidencia de IC en la MCH (3-17%) y la morbimortalidad que acarrea son también muy importantes. Algunos pacientes con MCH desarrollan IC refractaria que requiere la realización de un trasplante cardiaco (TxC). Se desconoce cuál es la base genética que subyace a los pacientes con MCH que desarrollan la forma más grave de IC y requieren un TxC. Series aisladas de pacientes y modelos animales han sugerido que la base genética que subyace en estos casos es la presencia de mutaciones múltiples en el mismo o distintos genes sarcoméricos. Por otro lado, la Miocardiopatía Dilatada idiopática (MCD) es la causa más frecuente de Trasplante Cardiaco (TxC) en el mundo. Cuando se llevan a cabo estudios familiares clínicos, hasta el 48% de las MCD tienen un origen genético. Aunque más de 30 genes diferentes se han relacionado con la MCD, el número de casos explicables por mutaciones en los genes descritos hasta el momento es todavía pequeño. Se desconoce si mutaciones en los genes desmosómicos (hasta ahora sólo relacionados con la Miocardiopatía Arritmogénica de Ventrículo Derecho) pueden ser responsables de un número significativo de casos de MCD. Objetivos: Realizar la caracterización molecular, clínica e histológica de una cohorte amplia de pacientes con MCH sometidos a TxC. Analizar el papel de las mutaciones múltiples como responsables del curso agresivo de la enfermedad. Determinar si las características clínicas o histológicas de estos pacientes permiten distinguir los pacientes que presentan mutaciones sarcoméricas de los que no tienen mutaciones en estos genes. Determinar si mutaciones en los genes desmosómicos son responsables de MCD en pacientes trasplantados. Establecer si los pacientes con MCD por alteraciones en los genes desmosómicos presentan alguna característica clínica o histológica diferencial con respecto a los pacientes con MCD sin mutaciones en estos genes. Métodos: Analizamos 10 genes (MYH7, MYBPC3, TNNI, TNNT, TPM, ACT, TNNC, MYL2, MYL3, y LDB3) en 26 pacientes con MCH sometidos a TxC (edad media 40,4 +/- 14,5 años, rango 18,2-65; 46% varones) y 5 genes desmosómicos (PKP2, DSP, DSC2, DSG2 y JUP) en 89 pacientes sometidos a TxC por MCD (edad media 47,9 ± 13,5 años, 80% varones). En determinados sujetos con MCH, en base a las características clínicas y/o histológicas, analizamos también los genes no sarcoméricos LAMP2 y PRAKG2 (4 pacientes) o el ADN mitocondrial (3 pacientes). Los hallazgos genéticos fueron correlacionados con las características clínicas de los pacientes y los hallazgos histológicos de los corazones explantados. Además, se realizó estudio clínico y genético en 126 sujetos procedentes de 27 familias con mutaciones (12 con MCH y 15 con MCD). Resultados: Documentamos la alteración genética responsable de la MCH en 16 pacientes (62%) pertenecientes a 14 familias. Trece pacientes (50%) presentaban mutaciones en genes sarcoméricos (6 en MYH7, 3 en MYBPC3, 2 en MYL2, 1 en TNNI y 1 en MYL3). Dos sujetos presentaron mutaciones patogénicas en LAMP2 y un paciente mostró una mutación en el ADN mitocondrial. De los 26 pacientes, sólo 3 (12%) mostraron mutaciones dobles y todos en homocigosis (2 en MYL2 y 1 en MYH7). Los pacientes con mutaciones sarcoméricas no presentaban ninguna característica clínica que les distinguiera frente a los pacientes sin mutaciones en estos genes. Tampoco encontramos diferencias en las características histológicas entre ambos grupos de pacientes, aunque los pacientes con mutaciones sarcoméricas tenían mayor tendencia a presentar desorganización miofibrilar y afectación microvascular. Encontramos mutaciones patogénicas en los genes desmosómicos en 13 pacientes (15%) (5 pacientes tenían mutaciones en PKP2, 4 en DSP, 3 en DSG2 y 1 en JUP). Otros 7 pacientes (8%) mostraron mutaciones de significado incierto (3 en PKP2, 1 en DSC2, 1 en DSP, 1 en DSG2 y 1 en JUP). Tres pacientes con mutaciones patogénicas eran además portadores de mutaciones de significado incierto (2 en DSC2 y 1 en DSP). El fenotipo clínico de los pacientes con mutaciones patogénicas era indistinguible de los sujetos sin alteraciones genéticas en los genes desmosómicos. La evaluación familiar de 44 sujetos de 12 familias con MCH y de 82 familiares procedentes de 15 familias con alteraciones en los genes desmosómicos (11 con mutaciones patogénicas y 4 con variantes de significado incierto) permitió identificar a 13 sujetos portadores de mutaciones sarcoméricas y 41 individuos portadores de defectos desmosómicos. Entre los familiares portadores, 9 sujetos presentaban MCH y 4 MCD. Encontramos evidencia de cosegregación de MCD con las mutaciones desmosómicas en 6 familias. Conclusiones: La MCH con IC refractaria tiene una base genética heterogénea donde, a diferencia de lo postulado, la presencia de mutaciones dobles es inhabitual. La expresión fenotípica de la enfermedad no depende, de forma fundamental, del efecto combinado de mutaciones sarcoméricas múltiples. El grupo de pacientes con MCH que desarrollan IC y requieren TxC se caracteriza por: alta prevalencia de fibrilación auricular, ausencia de obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo, mayor presencia del sexo femenino y curso clínico acelerado. Las características clínicas e histológicas de los pacientes con MCH sometidos a TxC no difiere de forma relevante entre los pacientes que presentan mutaciones sarcoméricas y los que no. Nuestros resultados no avalan el concepto del manejo clínico diferencial basado en los hallazgos genéticos en pacientes con MCH. Las mutaciones en los genes desmosómicos son frecuentes en los pacientes con MCD sometidos a TxC. La prevalencia de mutaciones descrita en estos genes es superior a la comunicada hasta ahora en otros genes relacionados con el desarrollo de MCD. La MCD secundaria a alteraciones desmosómicas, al menos en sus formas avanzadas, no difiere en sus características clínicas e histológicas con respecto a otras MCD. Nuestros hallazgos enfatizan la importancia de ofrecer evaluación familiar y consejo genético a los pacientes con MCD y plantean importantes interrogantes en cuanto a los nuevos criterios diagnósticos genéticos e histológicos de la Miocardiopatía Arritmogénica de Ventrículo Derecho.