Efectos de TWEAK dependientes de NF-kB en la célula tubular renal

Laburpena

Durante el fracaso renal agudo parenquimatoso se produce un proceso inflamatorio que intenta reparar el daño tisular, pero que a su vez, puede dañar al riñón. Mediante transcriptómica renal identificamos nuevos mediadores del fracaso renal agudo relacionados con la inflamación que pueden contribuir a diseñar nuevas estrategias terapéuticas. En concreto, encontramos moléculas expresadas diferencialmente reguladas por TWEAK, una citoquina multifuncional que contribuye a la inflamación renal y al fracaso renal agudo in vivo. TWEAK activa al receptor Fn14. El análisis transcripcional del fracaso renal agudo experimental con inflamación túbulointersticial reveló un aumento significativo de la expresión de CXCL16, una quimioquina transmembrana, que se correlacionó con la expresión de Fn14. TWEAK aumentó la expresión de CXCL16 en células tubulares tanto in vivo como in vitro de manera dependiente de NF-¿B. TWEAK también aumentó la infiltración de linfocitos T in vivo. CXCL16 tubular aumentó en un modelo de fracaso renal agudo nefrotóxico y el bloqueo de TWEAK disminuyó la expresión de CXCL16 y la infiltración de linfocitos. En biopsias de riñón humano con inflamación tubulointersticial, la expresión de CXCL16 y Fn14 en las células tubulares se asoció con infiltrados inflamatorios. CXCL16 colaboró con TWEAK en promover una respuesta inflamatoria en células tubulares cultivadas. Sin embargo, CXCL16 no moduló ni la proliferación ni la supervivencia de la célula tubular. En conclusión, TWEAK regula la expresión de la quimioquina CXCL16 en el epitelio tubular y esto puede contribuir a la inflamación tubulointersticial renal. El análisis del array transcripcional también mostró una disminución significativa de la expresión de Klotho, una proteína con propiedades antienvejecimiento expresada por las células renales. Además, la expresión de Klotho estaba inversamente correlacionada con la expresión de Fn14. En el marco del fracaso renal agudo inducido por ácido fólico, el bloqueo o ausencia de TWEAK evitó la disminución de los niveles renales y plasmáticos de Klotho. TWEAK disminuyó la expresión renal de Klotho tanto in vivo como in vitro de manera dependiente de NF-¿B RelA. TWEAK promovió la deacetilación del promotor de Klotho. Estos datos pueden explicar parcialmente la relación entre la inflamación y las enfermedades que se caracterizan por envejecimiento acelerado de los órganos, incluyendo la enfermedad renal crónica.