Efectos producidos por la ciclosporina, tacrolimus y rapamicina sobre la calidad ósea en ratas macho adultas sanas

Resumen

RESUMEN Un importante número de trabajos científicos describe el desarrollo de osteoporosis en pacientes que han recibido un transplante de órgano como riñón, corazón e hígado. Este hecho afecta muy negativamente a la calidad de vida de los pacientes transplantados. Uno de los factores que contribuye a la patogénesis de la osteoporosis post-transplante es la propia acción de los inmunosupresores utilizados sobre el hueso. A pesar de la importancia del problema, no existen prácticamente trabajos en la literatura que estudien en profundidad los efectos producidos por estos fármacos sobre la calidad ósea. Los objetivos del presente trabajo han sido: 1) Establecer un modelo experimental de administración de inmunosupresores en ratas macho sanas, en que los niveles de dichos fármacos en sangre fueran similares a los aceptados clínicamente en los pacientes tratados con dichos fármacos. 2) Estudiar comparativamente, en dicho modelo experimental, los efectos producidos por la administración de los inmunosupresores Ciclosporina (CsA), FK-506 (Tacrolimus) y Rapamicina (RAPA) sobre el hueso, a nivel de Densidad Mineral Ósea (DMO), microestructura trabecular y cortical, propiedades biomecánicas y remodelado óseo. Se han estudiado 48 ratas Wistar macho de 5 meses de edad, que se dividieron en 4 grupos de 12 animales a los que se administró diariamente, por sonda oral, durante 3 meses: 300 ¿l de agua destilada (CONTROL); 2 mg/Kg de CsA; 1,25 mg/Kg de RAPA o 3 mg/Kg de FK-506. Al cabo de este tiempo, los animales fueron sacrificados por exanguinación y se determinaron: niveles de los inmunosupresores en sangre total, DMO femoral y lumbar por DEXA, microtomografía trabecular y cortical del fémur distal, propiedades biomecánicas del fémur, mediante ensayo de flexión a 3 puntos, y los marcadores bioquímicos de remodelado óseo osteocalcina (BGP) y propéptido aminoterminal del colágeno I (PINP) (formación ósea), así como el cociente telopéptido carboxiterminal del colágeno I (beta-CTX) / fosfatasa ácida tartrato resistente (marcador de resorción). 1.-Los noveles encontrados de los inmunosupresores en la sangre de las ratas fueron similares a los aceptables en pacientes humanos tratados con estos fármacos, por lo que podemos suponer que los efectos producidos sobre el hueso fueron también similares a los producidos en humanos. No hemos encontrado antecedentes en la literatura de ningún experimento similar y en general las concentraciones en sangre de los animales de experimentación distan mucho de las aceptables en los pacientes. 2.- Después de tres meses de administración de los inmunosupresores a las dosis antes descritas, se observa un descenso de la densidad mineral ósea (DMO) en fémur en los grupos tratados con FK-506 y RAPA y ningún cambio en el grupo tratado con CsA, siendo los valores de las ratas tratadas con FK-506 significativamente menores que los de las tratadas con RAPA. Con respecto a la DMO lumbar solo se observa un descenso significativo en el grupo tratado con FK-506. 3.- Con respecto al estudio de microestructura ósea por microtomografía en 3D del fémur, la fracción de volumen trabecular BV/TV descendió significativamente únicamente en el grupo tratado con FK-506 , comparado con el grupo control, debido a un incremento en la separación trabecular y un descenso en el numero de trabéculas sin variar el grosor trabecular. Sin embargo, a pesar de que habíamos observado un descenso significativo de la DMO femoral en el grupo de ratas tratadas con RAPA, no encontramos cambios significativos en la fracción de volumen trabecular BV/TV en el fémur. Al analizar la zona cortical del fémur pudimos observar una reducción del área cortical y del momento rotacional de inercia en las ratas tratadas con RAPA. Esta pérdida de estructura cortical y no la trabecular es la responsable del descenso observado en la DMO femoral de estas ratas. La CsA también afectó a la estructura femoral cortical disminuyendo el área cortical y al MI, pero en menor proporción que la RAPA. El FK-506 no afectó a la estructura femoral cortical. 4.- En cuanto a las propiedades biomecánicas del fémur, el grupo de ratas tratado con FK-506 mostró un descenso significativo de la fuerza máxima, desplazamiento máximo y trabajo de rotura con respecto a todos los grupos en estudio, el grupo tratado con RAPA un descenso en la tensión máxima con respecto al grupo control y el grupo tratado con CsA un aumento en el desplazamiento máximo, trabajo de rotura y deformación máxima con respecto al grupo control. 5.- Con respecto a las variaciones en el remodelado óseo producidas por los inmunosupresores, el tratamiento con CsA produjo un descenso significativo en la osteocalcina (BGP) y el propéptido amino terminal del procolágeno I (PINP). El FK-506 produjo un incremento significativo de la BGP y un descenso en el PINP ,y la RAPA produjo un descenso significativo en el PINP sin cambios en la BGP con respecto al grupo control. El cociente beta-telopéptido carboxiterminal del colágeno I (CTX)/Fosfatasa ácida tartrato resistente (FATR) se CONCLUSIONES: A la vista de los resultados obtenidos, se observa que, de los tres inmunosupresores estudiados, el FK-506 es el que posee unos efectos más negativos sobre el hueso, afectando tanto al remodelado óseo, como, en consecuencia, a su estructura y propiedades biomecánicas. Los efectos producidos por la RAPA se limitan a la cortical del hueso, deteriorando en menor medida sus propiedades físicas. La CsA afecta ligeramente a las propiedades corticales, llegando incluso a mejorar las propiedades biomecánicas del hueso con respecto a las ratas no tratadas. Serán necesarios estudios en humano incrementó significativamente en el grupo de ratas tratadas con FK-506. La CsA y la RAPA no produjeron cambios en este índice de resorción. s para poder comprobar si se reproducen estos resultados, con el fin de optimizar la terapeútica inmunosupresora en transplantados, en cuanto a la salud ósea se refiere. En cualquier caso, estos resultados corroboran que es necesario un seguimiento periódico de la salud ósea del paciente en tratamiento con inmunosupresores