Mecanismos de señalización en neuroplasticidad mediada por Notch y por neurotrofinas

Resumen

En este trabajo mostramos que los niveles de expresión de los genes Hes1 y Hes5 están elevados en los cultivos de neuronas de hipocampo de alta densidad y tras la adición de un ligando Delta insoluble, pero también cuando se tratan los cultivos con NGF, BDNF, NT-3 o NT-4/5. Además, en el caso del NGF, el aumento que provoca en la expresión de Hes1 y Hes5 desaparece si se bloquea su unión al receptor p75NTR, y requiere la entrada del NF-kappaB en el núcleo. Las condiciones de cultivo con baja expresión de Hes1 y Hes5, como son la baja densidad, cultivos tratados con el ligando soluble Delta-Fc o transfectados con Hes6, presentan una morfología que se caracteriza por árboles dendríticos más complejos, con un mayor número de dendritas primarias y de puntos de ramificación. Al contrario, las células que expresan altos niveles de Hes1 y Hes5 presentan un menor número de dendritas primarias y de ramificaciones, como es el caso de los cultivos de alta densidad, o de las neuronas transfectadas con Hes1 y Hes5. La adición de NGF a los cultivos de densidad media sólo afecta a la elongación dendrítica, aumentándola, mientras que en los cultivos de baja densidad afecta al número de dendritas primarias, reduciéndolo. El efecto sobre la elongación dendrítica que se observa tras la adición de NGF y en los cultivos de alta densidad parece mediado por algo más que por p75NTR, probablemente TrkA. Además, ligandos no neurotróficos de p75NTR, como son el beta amiloide y la MAG, que impiden el incremento en la expresión de los genes Hes inducido por el NGF alteran la morfología de las neuronas aumentando el número de dendritas primarias y de ramificaciones. Mostramos también que la Neurogenina3 y Mash1 están regulados negativamente por la vía de Notch en los cultivos de neuronas de hipocampo, ya que su expresión es siempre inversa a la de los genes Hes1 y Hes5. Estos dos genes proneurales controlan el número de dendritas pr