Funciones de los Receptores de Estrógenos en las neuronas primarias interacción con otras vías intracelulares e implicación en la morfología neuronal

Resumen

Índice.............................................1 Abreviaturas...........................................................5 Introducción................................................11 1-Mecanismos moleculares que controlan el desarrollo neuronal..........................................13 1.1. Neuritogénesis-Polarización Neuronal-Sistemas modelo..................................................13 1.2. Mecanismos que regulan la neuritogénesis y la polaridad neuronal......................................... 15 1.3. Vía de activación de PI3K, papel en desarrollo neuronal. Dianas de Akt y otras rutas................................................16 2-Estrógenos......................................................27 2.1. Ruta de síntesis y metabolismo de estradiol...........................................27 2.2. Antagonistas estrogénicos......................................................................29 3-Función de los estrógenos en cerebro.............30 3.1.Efecto de los estrógenos en el desarrollo neuronal.......................................30 3.2. Efecto de los estrógenos en neuronas maduras: excitabilidad de la membrana....................................30 3.3. Papel de los estrógenos en funciones cognitivas........................................... 31 3.4. Neuroprotección..............................................................................32 4-Receptores de estrógenos..................................................................33 4.1. ER¿ y ERß..........................................................33 4.2. Receptor GPR-30.....................................................................37 4.3. Expresión de los receptores de estrógenos en cerebro.................................................38 4.4. Localización de los receptores de estrógenos.................................................38 4.5. Modificaciones post-traduccionales de los receptores de estrógenos.....................................40 4.6. Sistemas de estudio para los receptores de estrógenos............................................41 5-Mecanismos de acción de los estrógenos...........................................42 5.1. Señalización a través del receptor GPR-30..............................................42 5.2. Acción nuclear o acción genómica a través de ER¿ y ERß...........................43 5.3. Vías de señalización citoplasmáticas o de acción rápida mediante los ERs ...45 Objetivos......................................................... 47 3 4 Materiales y Métodos....................................................51 Resultados............................................................69 - Expresión, localización e implicación de los receptores de estrógenos en el desarrollo de neuronas en cultivo..................................71 1. Expresión de los receptores de estrógenos en neuronas primarias de corteza.............................71 2. Localización de los receptores de estrógenos en neuronas de corteza e hipocampo..............................73 3. Análisis de la función de los receptores de estrógenos en el desarrollo neuronal................................75 - Señalización intracelular mediada por estradiol...................................................85 4. Activación de la vía PI3K-Akt por estradiol............................................85 5. Estradiol promueve la activación de mTORC1...........................................86 6. Inhibición de GSK3 por estradiol. Efecto sobre ß-catenina.........................................................88 7. Efecto de estradiol sobre la actividad MAPK .......................................................113 8. Papel de estradiol sobre PI3K-Akt-GSK3 en desarrollo neuronal...............................................114 - Control de las vías de señalización mediadas por estradiol sobre la morfología neuronal...........................................................117 8. Efecto de la sobreexpresión de ß-catenina en la longitud axonal regulada por estrógenos..117 9. Análisis de la implicación de la actividad Rheb/mTORC1 en el desarrollo neuronal mediado por ERs................................................119 10. Implicación de la dinámica de actina en el crecimiento de neuritas mediado por ERs......................1