Regulation of p21cip1 by p38 MAPK and p18 Hamlet p53-independent and dependent mechanisms

Resumen

Las células responden a los estreses extracelulares mediante la puesta en marcha de programas intracelulares específicos que incluyen la activación de cascadas de señalización. Estas respuestas celulares pueden ser muy diferentes en función del origen y de la duración del daño producido, variando desde la inducción de parada del ciclo y reparación del material genómico, hasta la apoptosis en aquellos casos en los que el daño es tan grave que constituye un riego para la integridad celular. Dos de las proteínas que juegan un papel fundamental en la coordinación de las diferentes respuestas producidas por estrés son la quinasa p38 MAPK y la proteína supresora de tumores p53. La activación de estas proteínas suele estar asociada a la fosforilación de sustratos específicos por parte de p38¿ MAPK, así como a la activación de genes diana por parte de p53. Con el fin de comprender la especificidad de las respuestas mediadas por p38 MAPK, hemos identificado y caracterizado un nuevo sustrato de esta quinasa al que hemos denominado p18Hamlet. Esta proteína media algunas de las respuestas celulares dependientes de p53. De hecho en respuesta a cisplatino o luz ultravioleta, p18Hamlet se estabiliza de manera transitoria e incrementa la capacidad de p53 de transactivar promotores pro-apoptóticos como NOXA o PUMA. A través de este mismo mecanismo, p18Hamlet media el aumento de expresión de la proteína inhibidora del ciclo celular p21Cip1 en respuesta a radiación gamma.