El angioedema hereditario estudio genético de la población española y análisis funcionales en pacientes homocigotos para la deficiencia de C1 inhibidor

Resumen

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad genética rara con un patrón de herencia autosómico dominante. Se caracteriza por una activación descontrolada de los sistemas del complemento y de liberación de kininas que se manifiesta en la aparición recurrente de edemas subcutáneos en cualquier parte del cuerpo. Se han descrito 3 variantes de la enfermedad. El AEH de tipos I y II está causado por mutaciones en el gen C1NH que producen una deficiencia cuantitativa o cualitativa de la proteína C1 Inhibidor (C1Inh), perteneciente a la familia de las serpinas. El tipo III o dependiente de estrógenos, afecta predominantemente a mujeres y se ha asociado recientemente a mutaciones de ganancia de función en el factor XII de la coagulación (FXII). En este trabajo se han estudiado las causas genéticas del AEH en 113 pacientes con AEH tipo I, en 14 con tipo II y en 75 individuos pertenecientes a familias con una sintomatología compatible con el AEH tipo III. Como parte del estudio de los pacientes con AEH de tipos I y II, se han identificado 51 mutaciones distintas en heterocigosis en el gen C1NH, 27 de las cuales no habían sido previamente descritas. En muchas de estas mutaciones, se discuten los mecanismos patogénicos en base a la homología existente con otros miembros de la familia de las serpinas. En nuestra serie de pacientes se caracteriza el segundo caso de deficiencia homocigota de C1Inh (por la sustitución Arg378Cys), una condición que hasta fechas recientes se consideraba letal durante el desarrollo embrionario. Además, el análisis del C1Inh mutante Arg378Cys, sugiere que la Arg378 juega un papel en el control de la liberación de kininas. El estudio del patrón de proteínas del complemento en este paciente antes y a lo largo de 28 meses de tratamiento con andrógenos atenuados, ha permitido mejorar la caracterización del fenotipo asociado a mutaciones homocigotas en C1NH y comprobar, por primera vez, el efecto de los andrógenos atenuados en estos pacientes. Por otro lado, los resultados del estudio en pacientes de AEH tipo III, en el que se ha identificado la mutación Thr309Lys del FXII en 32 pacientes, muestran, además, una alta frecuencia de casos de AEH asociado a estrógenos sin defectos en C1Inh ni FXII, lo que sugiere la implicación de otros genes en la patogenia de esta variante de la enfermedad.