Caracterización molecular de pacientes con feocromocitoma/paraganglioma y perfiles de expresión asociados con las distintas clases genéticas de tumores

Resumen

Los feocromocitomas (PCCs) son tumores neuroendocrinos raros desarrollados a partir de la médula adrenal que suelen provocar hipertensión por la secreción excesiva de catecolaminas, mientras que los paragangliomas (PGLs) son PCCs localizados fuera de la glándula suprarrenal. Desde la identificación de los genes SDH como loci mayores de susceptibilidad para el desarrollo de PCC/PGL, varios grupos de investigación han encaminado sus esfuerzos a establecer el porcentaje de pacientes atribuible a mutaciones germinales en los genes hasta ahora conocidos, y a determinar los criterios clínicos para seleccionar adecuadamente los casos. En este trabajo, se ha llevado a cabo el estudio completo de 7 de estos genes (RET, VHL, SDHB, SDHC, SDHD, SDH5 y TMEM127) en 256 casos, aparentemente no relacionados, diagnosticados con PCC/PGL encontrándose una mutación germinal en un 39% de los pacientes. A esto hay que añadir un 1,2% de casos que, a pesar de presentar antecedentes familiares de la enfermedad, no tenían mutación en ninguno de los 7 genes de susceptibilidad, por lo que el ¿círculo genético¿ de esta enfermedad aún no está del todo cerrado. Las características clínicas con mayor asociación con la presencia de una mutación germinal fueron: presencia de antecedentes familiares y/o personales de la enfermedad, multiplicidad, bilateralidad, localización abdominal/torácica, malignidad y edad de aparición del tumor. El estudio detallado de estas características permite reconocer, en muchos casos, cual es el gen finalmente implicado en la enfermedad. En los casos ¿aparentemente esporádicos¿, la subestratificación de acuerdo a la localización tumoral nos ha permitido el diseño de un algoritmo útil para el test genético. En este algoritmo, proponemos que los 45 años pueden ser el umbral por encima o por debajo del cual plantearse dicho test. Por otra parte, mediante la caracterización molecular y el posterior análisis transcripcional de una serie de 84 PCCs/PGLs se pudo separar los tumores en dos grandes grupos de acuerdo a su perfil global de expresión: tumores VHL/SDH y tumores RET/NF1. Según nuestros datos, este perfil transcripcional se debe a una diferente desregulación pseudohipóxica dependiente de HIF, que a su vez permite distinguir entre las dos clases de PCCs/PGLs más relacionadas, SDHB y VHL. La sobre-expresión del ARNm de EglN3, observada únicamente en los PCCs con mutación en VHL, constituiría un marcador inequívoco de esta clase tumoral. Sin embargo, desconocemos el mecanismo de regulación post-transcripcional que explique la falta de concordancia entre los niveles de ARNm y los de proteína observados en nuestros tumores con mutación en VHL. En cuanto al estudio de posibles marcadores pronósticos, no fue posible obtener un predictor eficaz para PCCs/PGLs debido, seguramente, a la heterogeneidad genética de los tumores malignos de nuestra serie y a la posibilidad de estar incluyendo como benignos casos que puedan metastatizar años después Finalmente, la homogeneidad transcripcional de los tumores FPCC2 sugiere la existencia de un nuevo gen común de susceptibilidad. Se necesitarían más estudios que incluyan un mayor número de casos para detectar marcadores pronósticos útiles así como nuevos genes de susceptibilidad.