Tratamiento con trastuzumab y cisplatino del cáncer gástrico avanzado HER2 positivo

Resumen

INTRODUCCIÓN: El cáncer gástrico (CG) supone el 10% de todas las neoplasias malignas y es el responsable del 12% de todas las muertes por cáncer. En la enfermedad avanzada el tratamiento sistémico prolonga la supervivencia global (SG) con mejoría de la calidad de vida cuando se compara con el mejor tratamiento de soporte. Sin embargo, y a pesar de la introducción de nuevos citostáticos como el irinotecan, el oxaliplatino, la capecitabina o el S-1, la SG de los pacientes con cáncer gástrico avanzado (CGA) sigue siendo muy pobre y se requieren nuevos abordajes terapéuticos. Los cánceres gástricos y de la unión gastro-esofágica (UGE) pertenecen a modelos tumorales que presentan sobreexpresión de proteínas y/o amplificación de genes involucrados en los fenómenos de transducción de la señal y, por tanto, son candidatos a terapias dirigidas contra dianas celulares. Entre las dianas celulares destacan el HER2. El trastuzumab (Herceptin®) es anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que se dirige específicamente contra la proteína HER2 al unirse directamente con el dominio extracelular del receptor. HIPÓTESIS: ¿La determinación de la sobreexpresión y/o amplificación del HER2 en cáncer de la unión gastro-esofágica o en cáncer gástrico avanzado permite seleccionar a un grupo de pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor HER2, en combinación con quimioterapia (cisplatino) como tratamiento de primera línea¿. METODOLOGÍA Para testar la hìpótesis se llevó a cabo el estudio GASTROHER2,un estudio fase II multicéntrico, abierto, no controlado con placebo, cuyo objetivo principal es determinar la eficacia en términos de tasa de respuesta, medida por los criterios RECIST, del trastuzumab en combinación con cisplatino en pacientes con cáncer de la unión esofágo-gástrica o CGA no resecable HER2+. Los objetivos secundarios son determinar el tiempo a la progresión (TTP), la supervivencia global, la tolerancia y la calidad de vida. Los objetivos exploratorios son analizar los niveles del dominio extracelular de HER2 antes y durante el tratamiento y su correlación con la tinción de HER2 por inmunohistoquímica (IHQ) y la respuesta al tratamiento. Se utilizó el diseño de Simon en dos etapas . La 1ª etapa requería que al menos uno o más pacientes de 18 tuvieran una respuesta parcial (RP) o completa confirmada asumiendo P1=.20, P0=.05, con ¿=.10 y ß= .10 antes de pasar a la segunda etapa. En la 2ª etapa, se incluían 14 pacientes evaluables y si 4 o más pacientes alcanzaban una respuesta objetiva, entonces se habría cumplido el objetivo principal. Los pacientes tenían que tener diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de la UGE o gástrico avanzado, recidivado o metastático, no susceptible de tratamiento curativo, que presentase sobreexpresión de HER2 (IHQ=3+) medida por técnicas de IHQ (HercepTest) y en caso de IHQ=2+ el FISH tenía que ser positivo. Otros criterios de inclusión eran: consentimiento informado por escrito, edad > 18 años, esperanza de vida > 3 meses, estado general ECOG 0-2, enfermedad medible, adecuada función hepática, renal y de médula ósea incluyendo tiempo de protrombina > 60%, AST/ALT < 2.5 × límite superior de la normalidad de la institución (ULN) o > 5 × ULN en caso de metástasis hepáticas, fosfatasa alcalina <5 × ULN (salvo en metástasis hepáticas), bilirrubina total < 1.5 × ULN, aclaramiento de creatinina > 60 mL/min, hemoglobina > 10 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ¿ 1500/mm3 y plaquetas > 100,000/mm3, y FEVI ¿ 50%. Los pacientes no podían participar si habían recibido previamente quimioterapia para el CGA. Sin embargo, se permitía quimioterapia o quimiorradioterapia adyuvante si ésta había finalizado al menos 6 meses antes de la inclusión. No estaba permitida la administración de tratamientos concomitantes antineoplásicos. Otros criterios de exclusión eran la presencia de metástasis sintomáticas en sistema nervioso central o leptomeníngeas, cualquier enfermedad médica no controlada, disnea que precisase oxigenoterapia, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, cardiopatía previa, uso crónico de corticoides o cualquier otra contraindicación para la administración del cisplatino o del trastuzumab. El esquema de tratamiento era trastuzumab intravenoso en infusión de 90 minutos a dosis de 8 mg/kg, como dosis de carga en el primer ciclo, y 6 mg/kg, como dosis de mantenimiento el día 1 en ciclos sucesivos. Tras el trastuzumab se administraba el cisplatino intravenoso a dosis de 75 mg/m2 el día 1, en ciclos de 21 días. Las premedicaciones estándares, incluidos los antieméticos y la hidratación, se administraban de forma rutinaria de acuerdo con los protocolos locales de cada centro. El tratamiento con trastuzumab y cisplatino se continuaba hasta progresión, retirada del consentimiento, o aparición de toxicidad inaceptable a criterio del investigador. En caso de toxicidad por cisplatino, éste podía suspenderse y continuar solo el trastuzumab en monoterapia. El ensayo clínico fue aprobado por los Comités Éticos de Investigación Clínica de todos los hospitales participantes. RESULTADOS: Entre febrero 2004 y agosto 2007, se realizó screening a 228 pacientes para determinar el estado del HER2 en veinte hospitales del territorio nacional. Veinte y dos de los 228 (10%) pacientes, que tenían carcinoma avanzado gástrico o de la UGE HER2+ y que cumplían todos los criterios de selección, se incluyeron en este estudio fase II en nueve hospitales. La mayoría de los pacientes eran varones, con una mediana de edad de 66 años (rango 49-77). El estado general de los pacientes era bueno, ya que el 41% tenían un ECOG 0 y el resto un ECOG 1. En cuanto al tumor primario, destaca que el 12 (55%) estaban localizados en el cuerpo gástrico, 8 (36%) en la UGE y en dos casos era desconocida. El tipo histológico más frecuente fue el intestinal en 12 (55%) casos, siendo solo difuso en 2 (9%) casos. En un 86% de los pacientes existían metástasis a distancia, y únicamente 3 pacientes tenían enfermedad locorregional avanzada irresecable. La mediana de ciclos administrada fue 4 (1-41). Todos los pacientes fueron evaluables para seguridad y supervivencia y 21 para eficacia. La tasa de respuestas confirmadas fue 32% (IC95% 14%-55%). Un (5%) paciente alcanzó respuesta completa (RC) y 6 (27%) respuesta parcial. En otros siete (32%) pacientes hubo estabilización. Por lo tanto, la tasa de control (RC, RP o estabilización de la enfermedad) se consiguió en el 64% de los pacientes. La mediana del TTP fue 5.1 meses (IC95% 3.3-6.9 meses) y la mediana de SG fue 12.9 meses (IC95% 9.1-16.6 meses). El 64% y 55% de los pacientes estaban vivos a 6 y 12 meses, respectivamente La tolerancia fue buena. Cuatro y cinco pacientes requirieron modificaciones de dosis del trastuzumab y cisplatino, respectivamente. No se observaron toxicidades grado 4. Los efectos adversos grado 3 fueron: astenia (n= 6; 27%), neutropenia (n=4; 18%), hiporexia (n=3; 14%), diarrea (n=2; 9%), dolor abdominal (n=2; 9%), infección (n=1; 4.5%) y vómitos (n=1; 4.5%). Un paciente tuvo una reacción infusional grado 1 y otro una toxicidad cardíaca grado 2 (fibrilación auricular). No hubo descenso significativo de la calidad de vida durante el tratamiento con trastuzumab y cisplatino No se identificaron diferencias entre los pacientes en los niveles de ECD según la sobreexpresión de HER2 por IHQ (IHQ2+ o 3+). No se observó una tendencia definida durante el tratamiento con trastuzumab. y la dinámica de ECD HER2 no fue diferente entre respondedores y no respondedores. Los niveles basales de ECD HER2 no fueron estadísticamente diferentes en respondedores vs no respondedores (15.6 vs. 8.8 ng/mL; p=0.19). Sin embargo, sí se observaron diferencias entre los pacientes que alcanzaron control de la enfermedad versus los que progresaron en la primera evaluación (12.4 vs. 6.9 ng/mL; p=0.02). Se observó una correlación entre los niveles basales de ECD HER2 y el TTP y la SGl (Spearman¿s R=0.82, p=0.001; y R=0.70, p=0.02, respectivamente). CONCLUSIONES: 1. En pacientes con cáncer gástrico o de la UGE avanzado HER2+, la combinación de cisplatino y trastuzumab es activa, con una tasa de respuestas del 32% y de control de la enfermedad del 64%, tiempo a la progresión de 5,1 meses y una supervivencia global de 12,9 meses. 2. El perfil de tolerancia fue favorable. Un paciente de los 22 hizo toxicidad cardiaca grado 2. Es necesaria la monitorización cardiaca de los pacientes tratados con trastuzumab (FEVI y EKG) 3. El estado de HER2 debe determinarse en todos los pacientes con cáncer gástrico avanzado para que se puedan tratar con trastuzumab. 4. El valor del dominio extracelular (ECD) del HER2 como factor predictivo o pronóstico: los niveles más altos de ECD basales se asociaron con una mejor evolución en términos de control de la enfermedad y supervivencia. 5. Como consecuencia de estos resultados, la eficacia del trastuzumab en cáncer gástrico HER2+ ha de ser investigada en estudios fase III aleatorizados.