Consecuencias neurológicas de la inhibición sostenida de GSK-3 en cerebro adulto
- Gómez Sintes, Raquel
- José Javier Lucas Lozano Doktorvater/Doktormutter
Universität der Verteidigung: Universidad Autónoma de Madrid
Fecha de defensa: 11 von September von 2009
- Manuel Guzmán Pastor Präsident
- Francisco Wandosell Sekretär/in
- Miguel Medina Padilla Vocal
- Javier Díaz Nido Vocal
- Esther Pérez Navarro Vocal
Art: Dissertation
Zusammenfassung
Se cree que un incremento de actividad GSK-3 contribuye a la etiología de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la diabetes, por tanto apoyando el potencial terapéutico de los inhibidores de GSK-3. Sin embargo, la inhibición sostenida de GSK-3 in vivo por medios genéticos (en el ratón mutante nulo constitutivo) reveló una inesperada letalidad embrionaria debida a una apoptosis masiva de las células hepáticas. Por otro lado, el uso del litio (el inhibidor clásico de GSK-3 y el principal tratamiento para el trastorno bipolar), está limitado, normalmente, por sus frecuentes efectos secundarios neurológicos y su devastadora toxicidad por intoxicación. El objetivo de esta tesis fue estudiar las consecuencias neurológicas de la inhibición de GSK-3 en ratones adultos por abordajes genéticos y farmacológicos y explorar el mecanismo molecular responsable. Para ello, hemos generado un ratón transgénico con expresión condicional (controlada por tetraciclina) de una forma dominante negativa de GSK-3 en neuronas, como una alternativa genética para predecir las consecuencias derivadas de la inhibición crónica de GSK-3, ya sea per se o en combinación con los ratones modelos de enfermedades. Los ratones Tet/DN-GSK-3 mostraron un incremento de apoptosis neuronal y un déficit en coordinación motora. En vista de la apoptosis neuronal presentada por el ratón Tet/DN-GSK-3, planteamos la hipótesis de que los niveles terapéuticos del litio podrían inducir también pérdida neuronal por la inhibición de GSK-3. Nuestros resultados demuestran que la administración crónica de litio en ratones causa apoptosis neuronal en varias regiones cerebrales que correlacionan con alteraciones motoras. También describimos un mecanismo por el cual la inhibición de GSK-3 aumenta la translocación de los factores de transcripción NFATc3/c4, lo cual lleva a un aumento de la expresión de FasL y a la activación del receptor de Fas. Además, la señalización mediada por Fas demuestra estar mediando tanto la apoptosis inducida por litio como los déficits motores, como se demuestra por su ausencia en los ratones lpr, deficientes en Fas. Estos resultados ponen de manifiesto la importancia de una actividad GSK-3 intacta para la viabilidad y la fisiología de neuronas, y advierten de una potencial toxicidad neurológica inducida por una inhibición farmacológica de GSK-3 por debajo de sus niveles fisiológicos. Curiosamente, los datos de reversibilidad sugieren que los efectos adversos son susceptibles de revertir si se interrumpe la inhibición excesiva de GSK-3. Estos resultados podrían también posibilitar el desarrollo de nuevos tratamientos combinados, no solo para contrarrestar los efectos adversos de la terapia con litio en el tratamiento del trastorno bipolar, sino también para la extensión del potencial terapéutico del litio y de otros inhibidores de GSK-3 en desarrollo, a la enfermedad de Alzheimer y a otras enfermedades.