Regulación de los sistemas antioxidantes en el hígado mecanismos moleculares y fisiopatología

Zusammenfassung

El coactivador transcripcional PGC-1¿ un regulador clave del metabolismo celular, está implicado en la inducción de los sistemas de protección frente a estrés oxidativo de origen mitocondrial. El objetivo del estudio fue conocer la relevancia fisiopatológica de PGC-1¿ en la función hepática, definiendo sus mecanismos de acción a nivel molecular y valorando su implicación en la patología hepática asociada a la disfunción metabólica. En la primera parte del estudio se identificó a la proteína TLS, como un cofactor de PGC-1¿ en la regulación de la expresión de los genes que codifican las proteínas implicadas en los procesos de protección frente a estrés oxidativo de origen mitocondrial. Además, se determinó que la actividad de TLS está en general muy reducida en ausencia de PGC-1¿. Este descubrimiento tiene una especial relevancia ya que permite establecer un vínculo funcional entre la respuesta al daño genotóxico mediada por TLS y el daño oxidativo asociado al síndrome metabólico dónde PGC-1¿ se encuentra inactivo. La segunda parte del estudio se centró en el problema clínico que existe en el trasplante hepático debido a la falta de donantes y a la necesidad de descartar gran parte de los hígados donados por presentar esteatosis. La esteatosis no sólo hace que aumente mucho el nivel de daño hepático tras el trasplante, sino que también hace que el hígado sea insensible a tratamientos que le protegen frente a la lesión, como es el caso del precondicionamiento isquémico que mejora la respuesta al trasplante en los hígados sanos. Nuestro trabajo muestra que la activación de PGC-1¿ es un proceso fundamental que ocurre durante la respuesta del hígado a la lesión por isquemia-reperfusión y es necesaria durante el precondicionamiento isquémico, probablemente porque permite la inducción de los sistemas de protección frente a las especies reactivas de oxígeno, uno de los causantes de la lesión. También muestra que PGC-1¿ está inactivo en el hígado esteatótico y que además no se induce tras el precondicionamiento isquémico, sugiriendo que la baja actividad de PGC-1¿ es lo que determina la mala respuesta del hígado esteatótico al trasplante hepático. Esta observación permite proponer a PGC-1¿ como diana terapéutica, cuya activación en los hígados donados, podría facilitar el uso de hígados esteatóticos en el trasplante hepático. Este trabajo por tanto ha cumplido bien los objetivos propuestos, sirviendo para proponer a PGC- 1¿ como un elemento clave en la fisiopatología hepática describiendo los mecanismos implicados y abriendo nuevas vías de intervención terapéutica.