Papel de la ruta JAK2/STAT en la supervivencia endotelial frente a muerte por desarraigo y por especies reactivas de oxígeno

Abstract

El microambiente tumoral y los factores angiogénicos, cuyo paradigma es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), ejercen efectos citoprotectores sobre las células endoteliales (CE) en monocapa. Sin embargo, no se conocen sus acciones biológicas sobre CE que se desprenden de la monocapa. Los mecanismos implicados en la protección por medio condicionado tumoral (MC) incluyeron tanto las rutas de supervivencia PI3K/Akt y MAPK como la inhibición de caspasa 3. Esta protección se prolongó cuando las CE se desarraigaron y se cultivaron en suspensión. El efecto protector del VEGF en monocapa se convirtió en citotóxico al romperse las uniones. Este efecto es específico de VEGF, dependiente de ambos receptores de VEGF y mediado por PI3K/Akt. En base a la literatura previa, estudiamos la importancia de beta-catenina en el desarraigo, observándose una disminución de muerte cuando beta-catenina estaba aumentada. La inhibición de la ruta JAK2/STAT protegió a las CE de la muerte por desarraigo y mejoró su capacidad de resiembra, implicando al eje PI3K/Akt-GSK3beta-beta-catenina. Los cambios inducidos por el pretratamiento inhibidor de JAK2 confirmaron la importancia de beta-catenina, al observarse cambios funcionales de la misma. Conocida la participación de JAK2 en la respuesta a estrés oxidativo por especies reactivas de oxígeno (ROS), comprobamos que la inhibición de JAK2, tanto farmacológica como mediante dominante negativo de JAK2, protege de la exposición a ROS, por mecanismos que incluyen el aumento del ratio Bcl2/Bax y la inhibición de caspasa 3. En un modelo experimental in vivo, la inhibición de JAK2 protegió a las CE de capilares peritubulares frente al daño oxidativo producido por ciclosporina A. Nuestros datos mostraron la importancia de la inhibición de JAK2 en el daño endotelial, sugiriendo la posible utilidad de su empleo durante el transplante renal o para procesos de reendotelización a partir de CE adultas.