Papel de la quimiocina CXCL12/SDF-1 en la evolución del tropismo viral en la infección por el VIH-1

Resumen

Este trabajo persigue analizar algunas de las causas implicadas en la evolución del tropismo del VIH. En concreto, se estudia el papel de la producción de la quimiocina CXCL12 por células dendríticas (DC) en la selección de variantes de tipo R5 en los estadios iniciales de la infección y en el mantenimiento de las mismas durante la fase crónica de la enfermedad. Dadas las insuficiencias de los modelos experimentales existentes, como primer objetivo se ha desarrollado un sistema que permite caracterizar el tropismo del VIH-1. Este sistema, que se basa en la generación de virus recombinantes que portan la envuelta de la población viral del paciente y un marcador luciferasa, permite obtener virus quiméricos capaces de realizar varios ciclos de replicación, lo que confiere al ensayo una mayor sensibilidad en la detección de variantes minoritarias. Con el sistema desarrollado, y como segundo objetivo, se ha analizado el tropismo de los virus circulantes en el estadio de la primoinfección en pacientes infectados por las tres vías de transmisión: sexual, intravenosa y vertical. Observamos que durante la primoinfección aparecen predominantemente virus de tipo R5 y que los virus con tropismo dual encontrados están compuestos por una población homogénea de tipo R5X4. Estos datos indican que hay un factor de selección negativa de los virus X4 durante la fase aguda en individuos infectados por las tres vías de transmisión. Por último, se ha estudiado el papel de las DC en la propagación de las cepas R5 y X4 en un sistema de infección in vitro de linfocitos cultivados con células dendríticas autólogas. En este modelo se ha observado una facilitación de la infección linfocitaria por virus R5, pero no por los de tropismo X4. Esta inhibición en la propagación de los virus X4 está relacionada con la producción de la quimiocina CXCL12 por DC maduras que compite con el virus en la entrada a través del receptor CXCR4. En apoyo de esta hipótesis, e