Estudio de la O-'Beta'-N-Acetiglicosilación proteica en la artrosis humana y experimental

  1. Tardio Mora, Lidia
Dirixida por:
  1. Raquel Largo Carazo Director
  2. Gabriel Herrero-Beaumont Cuenca Director

Universidade de defensa: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 11 de xullo de 2013

Tribunal:
  1. José González Castaño Presidente/a
  2. Francisco Forriol Campos Secretario/a
  3. Oreste Gualillo Vogal
  4. Benjamín Fernández Gutiérrez Vogal
  5. Victor Luis Ruiz Perez Vogal

Tipo: Tese

Resumo

La artrosis (OA) es la enfermedad articular más frecuente en la población adulta de más de 65 años. El deterioro estructural afecta a todos los tejidos de la articulación, motivo por el cual se considera una enfermedad de órgano. Son múltiples los factores de riesgo que participan en el desarrollo de la artrosis, dando lugar a fenotipos clínicos muy diferentes pero con ciertos cambios patológicos comunes que provocan dolor, deformación y pérdida de la función articular. Actualmente, no se conocen tratamientos capaces de frenar el avance de la enfermedad. Esta situación pone de manifiesto la necesidad de investigar nuevos mecanismos celulares que puedan intervenir en la reparación del daño articular. En esta tesis, hemos estudiado el sistema de O-linked-ß-N-Acetil-Glicosilación (O-GlcNAcilación) de proteínas, como un nuevo mecanismo de daño celular en los condrocitos artrósicos, que podría participar en el desarrollo de la enfermedad. Se trata de una modificación postraduccional, que regula la función de más de 3.000 proteínas y cuya alteración se ha relacionado con enfermedades crónicas, degenerativas y asociadas a la edad. Hemos demostrado, que en el cartílago articular de pacientes artrósicos, el sistema O-GlcNAc está activado y esto se traduce en la acumulación de proteínas O-GlcNAciladas. Además, hemos demostrado in vitro, que la citoquina pro-inflamatoria IL-1¿, muy abundante en las articulaciones artrósicas, estimula el sistema O-GlcNAc e induce la acumulación de proteínas O-GlcNAciladas, en condrocitos artrósicos en cultivo. En esta tesis, hemos utilizado un modelo experimental de artrosis inducida por inestabilidad articular en conejos, en el que hemos reproducido la activación del sistema O-GlcNAc, observada en los pacientes. En este modelo, hemos demostrado que el sulfato de glucosamina (SG), conocido modulador del sistema O-GlcNAc y un fármaco utilizado en el tratamiento contra la artrosis, es capaz de revertir las alteraciones estructurales y la síntesis de marcadores biológicos característicos de la artrosis. Además, podría atenuar la cascada pro-inflamatoria mediada por NF-¿B, a través de la modulación de la O-GlcNAcilación de la subunidad p65. El planteamiento de esta tesis, permite valorar nuevas hipótesis que incluyen mecanismos celulares, cuya alteración podría ser la diana terapéutica de futuros tratamientos que eviten la progresión de la artrosis.