Sistema linamarasa-linamarina mecanismos y progresos de un modelo de terapia génica combinada contra el cáncer

Resumen

El sistema linamarasa/linamarina (lis/lin) se basa en la utilización del mecanismo natural de defensa anti-hervíboros de la planta Manihot esculenta Crantz como estrategia asesino-suicida contra el cáncer. esta planta posee un gen, linamarasa (lis), que codifica una B-glucosidasa que hidroliza el sustrato inócuo, linamarina (lin), produciendo acetona cianohidrina y glucosa. La acetona cianohidrina a pH superior a 6 y temperaturas mayores de 30ºC se descompone espontáneamente en acetona y cianuro. Cuando la linamarina se expresa en células de mamífero, ésta es exportada al exterior celular donde se encuentra con la linamarina produciendo cianuro en el ambiente extracelular. El cianuro, además, es capaz de atravesar libremente las membranas celulares, por lo que el sistema está asociado a un potente efecto colateral. El cianuro, como agente antitumoral, se une y bloquea la citocromo c oxidasa de la fosforilación oxidativa, comprometiendo seriamente la función respiratoria mitocondrial, ya que provoca la depleción de los niveles intracelulares de ATP y promueve la generación de especies reactivas de oxígeno debido al escape de electrones especialmente a través de los complejos I y III de la cadena transportadora de electrones. Ambos efectos conllevan a la fisión mitocondrial e inducen la muerte celular. Se han evaluado y comparado distintos vectores virales basados en retrovirus y adenovirus para el sistema lis/lin, mostrando que los adenovirus defectivos de primera generación derivados del adenovirus tipo 5 humano portadores del gen de la linamarasa (adenolis), son más eficientes que los retrovirus y permiten mayores niveles de expresión del transgén. Adicionalmente, los adenolis demostraron ser los más adecuados para la realización de estudios in vivo, ya que permiten infectar un amplio espectro de células y explantes procedentes de glioblastomas de pacientes. El efecto antitumoral del sistema lis/lin se increme