Nuevos dipolarófilos activados en cicloadiciones [3+2] de iluros de azometino aplicacón a la síntesis asimétrica de pirrolidinas sustituidas

Résumé

El presente trabajo investigador plantea como objetivo general el desarrollo de nuevos dipolarófilos en la reacción de cicloadición 1,3-dipolar de -iminoésteres derivados de glicina, y su aplicación a la síntesis diastereo- y enantiocontrolada de derivados de la prolina. Esta tarea se ha abordado a través de tres rutas diferentes:1) Cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica de iluros de azometino y bisulfoniletilenos%&/Se ha desarrollado el primer método catalítico asimétrico de cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino y trans-1,2-bis(fenilsulfonil)etileno. La combinación del ligando Fesulphos y Cu(CH3CN)4PF6 constituye un excelente sistema catalítico para esta cicloadición. Este nuevo procedimiento presenta un amplio alcance estructural y proporciona acceso a 3,4-bisulfonilpirrolidinas ópticamente activas con buenos rendimientos y elevado grado de diastereo y enantiocontrol. Las 3,4-bis-sulfonilpirrolidinas obtenidas se transformaron en las correspondientes 3-pirrolinas, demostrando así que el trans-1,2-bis(fenilsulfonil)etileno 4 actúa como equivalente sintético del acetileno.Los aductos obtenidos han demostrado ser valiosos intermedios sintéticos, transformándose fácilmente en productos ópticamente activos con valor añadido, tales como el C-azanucleosido de Schramm, producto de gran interés biológico debido a su actividad como inhibidor de la hidrolasa tripanosómica así como la síntesis de oligopirroles y sistemas relacionados%&/2) Cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica de iluros de azometino y sulfonilacrilatos%&/Se ha desarrollado el primer método catalítico asimétrico de cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino y sulfonilacrilatos. Entre la diversas fuentes metálicas y ligandos quirales estudiados, se ha encontrado que la sal de cobre CU(CH3CN)4PF6 en combinación con el ligando DTBM-Segphos constituye un excelente ácido de lewis quiral para esta cicloadición. La regioselectividad de la cicloadición está muy mayoritariamente controlada por el grupo sulfonilo obteniendo la 4-sulfonilpirrolidinas con excelente rendimiento y enantioselectividadesLos aductos obtenidos han demostrado ser valiosos intermedios sintéticos, transformándose fácilmente en productos ópticamente activos con valor añadido, tales como pirrolidinas 2,3-dicarbixilicas patrón de sustitución inaccesible hasta el momento.%&/3) Cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica de iluros de azometino y borilacrilatos%&/Se ha desarrollado el primer método general de cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino y borilacrilatos. Entre las diversas fuentes metálicas y ligandos estudiados, se ha encontrado que la combinación de AgOAc/dppe constituye un excelente sistema catalítico para esta cicloadición. Utilizando 10 mol% de este catalizador la cicloadición 1,3-dipolar presenta gran generalidad con respecto a la sustitución en el iluro de azometino, obteniéndose en todos los casos las correspondientes 3-borilpirrolidinas con buen rendimiento (65-93%) y completa endo-selectividad. Las 3-borilpirrolidinas obtenidas se pudieron transformar en las 3-hidroxipirrolidinas correspondientes, mediante previa protección del nitrógeno y posterior oxidación del enlace C-B por tratamiento con NaBO3