Nuevos papeles de clatrina y de las apolipoproteínas B y E en la infección por virus de la hepatitis C

Resumen

El virus de la hepatitis C (HCV) utiliza proteínas de los hepatocitos para infectarlos, replicarse y, finalmente, diseminar la infección. En el presente trabajo, hemos analizado el papel de factores celulares esenciales para la infección del HCV en otras fases del ciclo viral en las que no han sido estudiados previamente. El HCV accede al interior de los hepatocitos por un proceso de endocitosis dependiente de clatrina. En la primera parte de este trabajo demostramos que tanto clatrina como una de sus moléculas adaptadoras, AP-1, participan también en la secreción de partículas virales. Además, observamos que la secreción de las apolipoproteínas B (apoB) y E (apoE), componentes de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y esenciales para la infectividad de los viriones, no se ve afectada por la interferencia de clatrina y AP-1. Nuestros datos apoyan un modelo en el que las partículas del HCV primero se asocian con apoE en el retículo endoplásmico y son posteriormente secretadas a través de una ruta transendosomal dependiente de clatrina y AP-1. Estos son hallazgos importantes, ya que si bien el modelo actual de secreción viral supone que las rutas secretorias del HCV y de las VLDL están íntimamente relacionadas, nuestro trabajo muestra que existen diferencias. Teniendo en cuenta el potencial terapéutico de la modulación del metabolismo de lípidos en la infección por HCV, nuestros datos podrían ayudar a diseñar nuevas estrategias para bloquear la exocitosis del HCV sin perturbar la homeostasis lipídica, logrando así antivirales más eficientes, selectivos y seguros. En la segunda parte de este trabajo demostramos que la transmisión célula a célula del HCV depende de apoE, pero no de apoB. Nuestros resultados indican que aunque ambas apolipoproteínas son necesarias para el ensamblaje y morfogénesis de los viriones de HCV infectivos por la vía extracelular, apoB no es necesaria para el ensamblaje de viriones que se trasmiten célula a célula. Estos datos sugieren la existencia, al menos in vitro, de diferentes partículas infectivas del HCV, con un contenido distinto en apolipoproteínas, que se diseminan por rutas distintas. Estos datos permiten atribuir un nuevo papel diferencial a las apolipoproteínas en la patogenia del HCV, ya que la transmisión viral célula a célula es un mecanismo de evasión del sistema inmune, abriendo nuevas puertas de intervención terapéutica.