Modificaciones de la función de la inervación perivascular en arteria mesentérica superior en distintas situaciones fisiológicas y patológicas

Resumen

Resultados previos han puesto de manifiesto alteraciones en la función de la inervación perivascular en arteria mesentérica superior en distintas situaciones fisiológicas y patológicas, como en hipertensión, cirrosis y envejecimiento. El objetivo de este trabajo ha sido analizar los posibles cambios en la participación de la inervación perivascular simpática, nitrérgica y sensitiva en esta arteria en situaciones en las que se producen alteraciones en el flujo esplácnico, tanto fisiológicas: gestación y lactancia; como patológicas: hipertensión portal, hipertensión en descendencia adulta de madres diabéticas y efectos del lipopolisácarido (LPS) como modelo de shock séptico. Asimismo se analizado si el ejercicio físico moderado revierte o previene las alteraciones en la función de la inervación perivascular en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y ratas sometidas a una dieta rica grasa, respectivamente. Adicionalmente se ha valorado el efecto de distintos estabilizadores de células cebadas, ketotifen y tranilast, sobre la función neuronal en dicha arteria; así como del tranilast sobre la función endotelial en arterias mesentéricas de resistencia. Los resultados obtenidos en arteria mesentérica superior de rata son: 1. En ratas gestantes, día 20 de gestación, se produce una disminución en la respuesta vasoconstrictora inducida por estimulación eléctrica (EE) que es resultado neto de una disminución tanto en la liberación como en la respuesta a noradrenalina (NA); y un incremento en la liberación de óxido nítrico (NO) neuronal mientras que la respuesta vasodilatadora al donante de NO, dietilamina NONOato (DEA-NO), no se modifica. La inervación sensitiva no participa en esta respuesta ni se modifica con la gestación. 2. En ratas madre tras 21 de lactancia, aumenta la respuesta contráctil inducida por EE. Este incremento está mediado por una mayor liberación de adenosín trofosfato (ATP) desde las terminaciones simpáticas, mientras que no se modifica ni la liberación ni la respuesta a NA; junto a una disminución en la liberación de NO aunque la respuesta vasodilatadora a DEA-NO es similar. No se observa participación ni alteraciones en la inervación sensitiva. 3. En hipertensión portal inducida por triple ligadura de la vena porta a corto plazo, 1 mes, se observa una disminución en la respuesta vasoconstrictora inducida por EE que está mediada por una diminución en la liberación de NA mientras que su respuesta contráctil no se modifica; y un incremento tanto en la liberación de NO como del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), mientras que sus respectivas respuestas vasodilatadoras no se modifican. A largo plazo, 21 meses, no se producen ninguna de las alteraciones observadas a corto plazo. 4. En ratas macho adultas, descendientes de madres diabéticas, se incrementa la respuesta contráctil inducida por EE. Este incremento está mediado por un aumento en la liberación de NA y ATP junto a un incremento en la liberación de NO. Las respuestas vasomotoras a NA y DEA-NO no se modifican. La inervación sensitiva no está implicada en este efecto. 5. El ejercicio físico moderado (8 semanas, 5 días/semana, 50 min) revierte la incrementada respuesta vasoconstrictora observada en SHR. En este efecto están implicados una disminución en la liberación de NA y un aumento en su respuesta contráctil; y un incremento en la liberación y biodisponibilidad de NO. La inervación sensitiva participa en la respuesta contráctil aunque esta participación no se modifica con el ejercicio físico. 6. En ratas alimentadas con una dieta rica en grasa (8 semanas), se observa un incremento en la respuesta vasoconstrictora inducida por EE. El ejercicio físico moderado (8 semanas, 5 días/semana, 50 min) realizado de forma simultánea con la dieta previene el incremento observado. Este efecto está mediado por un con una disminución en la liberación de NA junto a incremento en la liberación de NO y ATP, mientras que las respuestas vasomotoras a NA y DEA-NO no se modifican. La inervación sensitiva no participa en ninguna de estas respuestas. 7. La incubación con LPS produjo alteraciones que fueron dependientes del tiempo de exposición. A corto plazo, 2 horas, se incrementa la respuesta vasoconstrictora inducida por EE mediada por a una incrementada respuesta a NA junto con una menor liberación de NO. A largo plazo, 5 horas, disminuye este incremento debido a una restauración en la función simpática y el mantenimiento en la reducción de la función nitrérgica. 8. Los fármacos estabilizadores de células cebadas modifican la respuesta contráctil inducida por EE de forma opuesta. El ketotifen la incrementa a través de una disminución en la liberación de NO y un aumento en la respuesta a DEA-NO, sin modificar la función adrenérgica; mientras que el tranilast la disminuye mediante una diminución en la respuesta a NA junto con una menor liberación de NO. En vasos de resistencia, el tranilast altera la función endotelial incrementando la relajación inducida por acetilcolina (ACh). En este efecto no están implicados el NO ni prostanoides derivados de la ciclooxigenasa (COX), sino a una mayor participación del factor hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF) cuyo efecto está mediado a través de canales de potasio dependientes de calcio de baja conductancia. La amplitud de resultados obtenidos en esta tesis doctoral nos permite realizar varias consideraciones globales: ¿ La existencia de inervación nitrérgica funcional en el control del tono vascular en la arteria mesentérica superior de todas las cepas de rata analizadas. ¿ La inervación sensitiva no participa en la respuesta contráctil inducida por EE en situaciones fisiológicas, mientras que en las distintas situaciones patológicas analizadas sólo contribuye a la vasodilatación esplácnica asociada a la hipertensión portal. ¿ Los mecanismos por los cuales se incrementa o disminuye la respuesta vasoconstrictora inducida por EE no son homogéneos y difieren en función de la situación experimental analizada. ¿ El incremento en la respuesta vasoconstrictora inducida por la liberación de los distintos neurotransmisores en arteria mesentérica superior no se ve afectada por la disfunción endotelial. ¿ No parece existir una interacción entre la inervación nitrérgica y adrenérgica.