Modulación de la actividad de EGFR en gioblastomas: nuevas aproximaciones terapéuticas

Resumen

Los glioblastomas (GBMs) son tumores cerebrales primarios muy agresivos y resistentes al tratamiento convencional con quimio y radioterapia. Dado que EGFR (del inglés Epidermal growth factor receptor) se encuentra alterado en el 50 % de los GBMs, representa actualmente una de las dianas terapéuticas más prometedoras en este tipo de tumores. Sin embargo, los inhibidores de la actividad quinasa de EGFR han generado escasos resultados en ensayos clínicos con pacientes de GBM, sin que exista una clara explicación para la resistencia a terapia observada. En este trabajo se ha evaluado la eficacia antitumoral de un inhibidor de EGFR de segunda generación denominado dacomitinib (PF299804, Pfizer), que se une de manera irreversible al receptor. Los resultados obtenidos confirman que dacomitinib es capaz de reducir la viabilidad celular, la autorenovación y la proliferación de las células de GBM con EGFR amplificado, con independencia de la expresión de la forma mutante EGFRvIII. Además, se ha observado una disminución notable de la tasa de crecimiento tumoral in vivo de dichas líneas de GBM tras la administración sistémica de dacomitinib a los ratones, coincidiendo con la reducción de los niveles de expresión de marcadores celulares característicos de célula madre. Sin embargo, nuestros resultados indican también que el efecto del inhibidor es reversible y que los tumores vuelven a crecer cuando se retira el tratamiento. Además, aunque en presencia de dacomitinib se produce una clara inhibición de la cascada de señalización inducida por EGFR, también se observa la acumulación del mismo, lo que podría provocar la activación de otras señales independientes de su actividad quinasa. Es por ello que en el presente trabajo quisimos analizar una estrategia alternativa a dacomitinib. Nuestros resultados describen el papel fundamental de DYRK1A (del inglés Dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A) en la regulación de la estabilidad de EGFR en las células de GBM. Así hemos comprobado que la inhibición de DYRK1A (ya sea farmacológicamente o genéticamente) es capaz de promover la degradación de EGFR en cultivos primarios de GBM, con una reducción notable de la capacidad de autorenovación de las células tumorales. Además, los resultados obtenidos sugieren que la supervivencia celular de un subgrupo de GBMs depende de la presencia de elevados niveles de EGFR en la superficie celular, ya que la inhibición de DYRK1A provoca un importante descenso de la carga tumoral. A la luz de los resultados obtenidos, se podría postular que la inhibición de EGFR con dacomitinib y el bloqueo de de DYRK1A podrían representar una aproximación terapéutica prometedora en aquellos GBMs dependientes de EGFR, ya sea de manera individual o combinada, bloqueando toda la señalización activada por el receptor, tanto dependiente como independiente de su actividad quinasa.