Implicación del estrés oxidativo en las alteraciones cardiovasculares asociadas a la programación fetal de la hipertensión arterial

Resumen

Resumen Estudios epidemiológicos demuestran que un bajo peso al nacer, inducido por inadecuado aporte de nutrientes al feto u otros factores estresores durante la vida intrauterina, se asocia con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) en la edad adulta y, particularmente, con alteraciones cardiacas. Este fenómeno se ha denominado programación fetal de la ECV. Así mismo, se ha constatado que un bajo peso al nacer también está asociado a diversos factores de riesgo de ECV, siendo la hipertensión arterial el más frecuente. Las observaciones epidemiológicas han sido corroboradas en modelos animales en los que se reduce el aporte de nutrientes al feto, los cuales también presentan, entre otras alteraciones, hipertensión y remodelado cardiaco en la edad adulta. Los mecanismos responsables de la asociación entre desnutrición durante la etapa intrauterina, el bajo peso al nacer y programación de la ECV aún no han sido completamente dilucidados, postulándose entre otros, la implicación del estrés oxidativo. La hipertensión asociada a la programación fetal parece tener menor impacto en mujeres, lo que ha sido corroborado en animales de experimentación. Este hecho se ha relacionado con el papel protector de los estrógenos, no habiéndose evaluado si existen otros mecanismos anteriores al desarrollo sexual, ni el impacto sobre el corazón. Se postula la hipótesis de que una nutrición fetal subóptima produce alteraciones tempranas en el balance oxidativo que pueden contribuir al desarrollo de hipertensión y explicar las diferencias entre sexos. También se postula que un mejor balance oxidativo puede proteger a las hembras del desarrollo de alteraciones cardiacas. El objetivo de esta Tesis ha sido evaluar, en un modelo de programación fetal en la rata: 1) si existen alteraciones sexo-dependientes en los niveles plasmáticos de antioxidantes y daño oxidativo en la etapa pre-puberal y en la edad adulta y su relación con el desarrollo de hipertensión y 2) la relación entre los sistemas enzimáticos responsables del balance oxidativo en tejido cardiaco y el desarrollo de hipertrofia ventricular, evaluando las diferencias entre sexos. Este estudio se llevó a cabo en un modelo experimental de programación fetal en ratas Sprague Dawley inducido por restricción al 50% de la ingesta materna durante la segunda mitad de la gestación (Maternal Undernutrition, MUN) utilizando como control ratas alimentadas ad libitum. En la descendencia, machos y hembras, se analizaron los siguientes aspectos: 1) parámetros de crecimiento, a los 7 días, 21 días y 6 meses de edad; 2) presión arterial en la rata anestesiada, evaluada mediante medida intra-arterial a los 21 días y 6 meses de edad; 3) determinaciones plasmáticas, a los 21 días y 6 meses de edad, de los siguientes biomarcadores: carbonilos, tioles, y glutatión (métodos espectrofotométricos), capacidad antioxidante total (TAC) y actividad superóxido dismutasa (SOD) (luminómetro), actividad catalasa (fluorescencia) y cálculo de un índice global de estado oxidativo plasmático (Oxy-Score) utilizando estos biomarcadores; 4) determinación de melatonina, estrógenos y testosterona a los 21 días de edad (ELISA); 5) expresión en tejido cardiaco de enzimas responsables de la síntesis (NADPH y xantina oxidasa) y eliminación (SODs y catalasa) de radicales libres de oxígeno, ROS, (western-blot); 6) histología cardiaca (secciones en parafina y tinción con PAS) a los 21 días y 7) ecocardiografía transtorácica a los 6 meses de edad. Los resultados muestran que la restricción de nutrientes al feto produce: 1) bajo peso al nacer seguido de crecimiento postnatal acelerado (catch-up growth), sin efectos sobre el desarrollo puberal, tanto en machos como en hembras; 2) hipertensión en machos en la edad adulta, que no se desarrolla en hembras; 3) un estado pro-oxidativo plasmático global en machos, pero no en hembras, por deficiencia generalizada de antioxidantes al destete, que se normaliza en la edad adulta, 4) bajos niveles de melatonina en machos pero no en hembras, 5) hipertrofia ventricular en machos, asociada a niveles altos de NADPH oxidasa a los 21 días, seguida de una hipotrofia ventricular a los 6 meses, 6) tendencia a hipertrofia ventricular en hembras en la edad adulta, asociada con baja expresión de SODs y catalasa. En conclusión, las hembras sometidas a desnutrición fetal: 1) tienen una mayor capacidad antioxidante global en edades tempranas, lo que puede contribuir a su protección frente al desarrollo de hipertensión; 2) presentan un desarrollo más tardío de la hipertrofia ventricular izquierda, asociada con diferencias en el patrón de expresión de las enzimas relacionadas con la síntesis y eliminación de ROS.