Eficacia y farmococinética del omeprazol intravenoso para la profilaxis de la hemorragia digestiva y el reflujo gastroesofágico en niños en estado crítico

Resumen

La hemorragia digestiva es una entidad importante en los niños críticos porque aumenta la morbimortalidad. El mantenimiento del pH gástrico por encima de 4 mediante la utilización de fármacos que actúen sobre la secreción ácida es uno de los pilares fundamentales para su prevención. La monitorización del pH gástrico puede hacerse mediante pHmetros o papel tornasol. El reflujo gastroesofágico (RGE) aumenta la morbimortalidad en adultos críticos por sangrado de la mucosa esofágica y por la presencia de microaspiraciones repetidas que originan neumonía nosocomial. Sin embargo, no existen datos sobre la incidencia ni características del reflujo en niños críticos. Los inhibidores de la bomba de protones han demostrado una mejor prevención de la hemorragia digestiva que los antagonistas de los receptores H2 en adultos y niños críticos y son ampliamente utilizados para el tratamiento del reflujo gastroesofágico en pacientes no críticos. Además tienen escasos efectos secundarios, aunque algunas publicaciones previas han asociado su administración con la aparición de infecciones nosocomiales respiratorias y digestivas. A pesar de que el omeprazol intravenoso es un fármaco muy utilizado en las Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricos, no existen datos sobre la farmacocinética y dosificación más adecuada en estos pacientes. Los objetivos principales del estudio fueron: estudiar en niños críticos la dosis más eficaz de omeprazol intravenoso para inhibir la secreción ácida gástrica y para la profilaxis de la hemorragia digestiva y el tratamiento del reflujo gastroesofágico, la incidencia y características del reflujo gastroesofágico y analizar la farmacocinética del omeprazol intravenoso. Los objetivos secundarios fueron: comparar la eficacia del papel tornasol y la impedancia intraluminal multicanal (IIM) como técnicas para la monitorización del pH gástrico y estudiar las alteraciones hemodinámicas y la incidencia de infección nosocomial secundarias a la administración de omeprazol intravenoso en los niños críticos. Métodos Se realizó un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado con 2 grupos de tratamiento: omeprazol 0,5 mg/kg/dosis cada 12 horas (n=20) y 1 mg/kg/dosis cada 12 horas(n=20) (dosis máxima en ambos casos de 40 mg/12 horas). El omeprazol se administró en infusión continua en 20 minutos. Se colocó una sonda de IIM conectada a un monitor que registró la presencia de RGE y monitorizó de forma continua el pH gástrico y el porcentaje de tiempo de pH gástrico>4 durante las primeras 48 horas del ingreso. Al mismo tiempo se analizó el pH gástrico del jugo gástrico obtenido a través de una sonda nasogástrica mediante papel tornasol cada 2 horas para comparar ambos métodos. Se determinaron las puntuaciones de gravedad de los pacientes (PRIMS II, PIM2, PELOD) y el riesgo de hemorragia digestiva (Zinner modificado). Se analizó la presencia de hemorragia digestiva y su gravedad así como la aparición de infección respiratoria y nosocomial hasta el alta o éxitus de los pacientes. Se determinaron los niveles plasmáticos de omeprazol a los 30 minutos, 2 y 6 horas tras la primera dosis y previos a la administración de las 12 y 24 horas para la realización de un modelo farmacocinético poblacional. Se recogieron datos hemodinámicos (frecuencia cardiaca, tensión arterial media, presión venosa central y electrocardiograma) de forma basal, a los 15, 30, 60 y 120 minutos de la infusión para las 2 dosis para estudiar la repercusión hemodinámica. Resultados La dosis de omeprazol de 1 mg/kg consiguió un pH gástrico mayor y un mayor porcentaje de tiempo de pH gástrico mayor de 4 que la dosis de 0,5 mg/kg. Ninguna de las dos dosis consiguió una adecuada alcalinización gástrica en las primeras 24 h de estudio. El pH gástrico y el porcentaje de tiempo de pH gástrico> 4 fueron mayores, con ambas dosis, durante las segundas 24 horas de estudio. No se produjo hemorragia digestiva clínica significativa con ninguna de las dos dosis de omeprazol. No existió buena correlación entre los niveles plasmáticos de omeprazol y el pH gástrico. La farmacocinética del omeprazol intravenoso siguió un modelo bicompartimental con cinética de orden 1 y eliminación lineal. El aclaramiento del omeprazol intravenoso fue menor cuanto mayor era el peso de los pacientes, siendo independiente de la edad. La dosis de 1 mg/kg consiguió un área bajo la curva de la concentración de omeprazol en función del tiempo superior a la dosis de 0,5 mg/kg. Un porcentaje importante de los pacientes presentó reflujo gastroesofágico. La IIM asociada a la pHmetría detectó una mayor incidencia de RGE (36,3 %) que la pHmetría convencional (11,1 %) siendo los episodios de reflujo fundamentalmente de tipo ácido débil o alcalino. Con la dosis de omeprazol de 0,5 mg/kg la incidencia de RGE fue menor que con la dosis de 1 mg/kg. No existió relación entre el RGE y la gravedad clínica, la duración de la ventilación mecánica y la dosis de los fármacos inotrópicos y sedantes. Los pacientes tratados con relajantes musculares presentaron una menor incidencia de RGE. No existió relación entre el RGE y la infección respiratoria nosocomial. Existió una correlación aceptable entre el pHmetro y el papel tornasol para la medición del pH gástrico, pero la concordancia fue baja con un alto grado de dispersión. Los resultados de ambos métodos al clasificar el pH de las muestras por encima de 4 o no coincidieron en un 23% de los casos. No se produjeron cambios en la frecuencia cardiaca, tensión arterial, presión venosa central ni electrocardiograma de forma global ni para ninguna de las 2 dosis estudiadas. El 25% de los pacientes presentó infección respiratoria nosocomial y el 10% infección por C. Difficile sin que existieran diferencias entre ambas dosis. Conclusiones - La dosis de omeprazol de 1 mg/kg cada 12 horas por vía intravenosa mantuvo un pH gástrico mayor y un porcentaje de pH gástrico superior a 4 durante más tiempo que la dosis de 0,5 mg/kg cada 12 horas, por lo que parece ser una dosis más adecuada para la profilaxis de la hemorragia digestiva en pacientes críticos pediátricos. -Ninguna de las dos dosis de omeprazol consiguió una adecuada alcalinización del pH gástrico en las primeras 24 horas. El pH gástrico aumentó con la duración del tratamiento, logrando una alcalinización adecuada en las segundas 24 horas. -Con ninguna de las dosis de omeprazol se observó hemorragia digestiva clínicamente significativa, siendo la incidencia de hemorragia digestiva leve similar con ambas dosis. Por ese motivo, nuestros resultados no permiten obtener conclusiones definitivas sobre la eficacia del omeprazol en la profilaxis de la hemorragia digestiva en el niño en estado crítico. -La farmacocinética del omeprazol intravenoso en niños críticos siguió un modelo bicompartimental con cinética de orden 1 y eliminación lineal. -Los niveles plasmáticos de omeprazol y el área bajo la curva fueron significativamente superiores con la dosis de 1 mg/kg que con la de 0,5 mg/kg. Los estudios farmacocinéticos poblacionales confirmaron que la dosis de 1 mg/kg cada 12 horas por vía intravenosa es la más adecuada para la profilaxis de los niños en estado crítico. -El aclaramiento del omeprazol intravenoso en los niños críticos fue menor cuanto mayor era el peso de los pacientes, y fue independiente de otros factores como la edad y el sexo. Las simulaciones obtenidas a partir del modelo sugieren que los niños con un peso mayor a 20 kg deberían recibir dosis menores de omeprazol. Es necesario confirmar estos datos en estudios con niños de mayor peso. -Un porcentaje elevado de niños en estado crítico presentó reflujo gastroesofágico. La impedancia intraluminal multicanal detectó una mayor incidencia de reflujo gastroesofágico que la pHmetría, siendo los episodios de reflujo fundamentalmente de tipo ácido débil o alcalino. Por estas razones la impedancia intraluminal multicanal combinada con la pHmetría debe ser el método de diagnóstico del reflujo gastroesofágico en el niño en estado crítico. -La gravedad clínica, la dosis de inotrópicos y de sedantes y la duración de la ventilación mecánica no se relacionaron con la presencia de reflujo gastroesofágico. Tampoco existió relación entre la presencia de reflujo gastroesofágico y la incidencia de infecciones respiratorias nosocomiales. Por tanto, nuestros resultados no permiten obtener conclusiones sobre la repercusión clínica del refujo gastroesofágico en el niño en estado crítico. -Existió una correlación aceptable entre el papel tornasol y la pHmetría en la medición del pH gástrico, pero la concordancia entre ambos métodos fue baja. La pHmetría es un método más adecuado que el papel tornasol para monitorizar el pH gástrico en niños en estado crítico. Sin embargo, es un método más invasivo y caro por lo que debería reservarse para aquellos pacientes que precisen un control riguroso del pH gástrico. -El omeprazol intravenoso administrado en infusión continua durante 20 minutos no provocó alteraciones hemodinámicas, por lo que esta pauta de administración puede considerarse segura para los niños en estado crítico. -No existieron diferencias significativas en la aparición de infecciones respiratorias nosocomiales ni digestivas entre ambas dosis de omeprazol. Sin embargo, nuestro estudio no permite obtener conclusiones sobre el riesgo de infección nosocomial secundaria a la administración de inhibores de la bomba de protones en el paciente en estado crítico.