New therapeutic targets for the treatment of insulin resistance based on the paracrine cross-talk between hepatocytes and Kupffer cells

Resumen

La inflamación crónica de bajo grado en el tejido adiposo durante la obesidad se asocia a una disminución de la señalización de la insulina. Hemos evaluado el impacto de la estimulación de los macrófagos con oleato o palmitato y el efecto sobre la lipoapoptosis y la señalización de la insulina en los hepatocitos. Los macrófagos y las células de Kupffer se estimularon con dichos ácidos grasos para analizar los niveles de marcadores de polarización M1/M2. Los macrófagos estimulados con oleato presentaron mayores niveles de marcadores antiinflamatorios, mientras que los tratados con palmitato presentaron una elevada expresión de citoquinas proinflamatorias. Tras el tratamiento de los hepatocitos con medio condicionado de macrófagos estimulados con palmitato (CM-P) detectamos un incremento en la fosforilación de las quinasas de estrés y marcadores de estrés del retículo endoplásmico (ER), junto con un aumento en la lipoapoptosis y un bloqueo en la señalización de la insulina. Por el contrario, en hepatocitos tratados con el medio condicionado de macrófagos estimulados con oleato (CM-O) observamos un aumento en la señalización de la insulina y una reducción en los niveles de la proteína fosfatasa 1B (PTP1B). En conclusión, oleato y palmitato desencadenan respuestas opuestas entre los macrófagos y los hepatocitos. Mientras que el CM-P bloquea las primeras etapas de la señalización de la insulina, el CM-O aumenta la sensibilidad a la insulina disminuyendo la PTP1B. Por tanto, la inhibición de PTP1B es una estrategia terapéutica para combatir la resistencia a la insulina en el hígado en estados de obesidad.