Evaluación del potencial terapéutico antitumoral de nuevos merosesquiterpenos sintéticos

Resumen

Durante miles de años se han utilizado compuestos naturales y sus derivados como fuente de agentes terapéuticos contra todo tipo de enfermedades. Por lo que no es de extrañar que hayan servido también como agentes antitumorales, y de hecho, muchos de ellos se encuentran actualmente dentro del repertorio estándar de quimioterapia. Debido a ello, el objetivo principal de este trabajo ha sido estudiar las propiedades antitumorales, tanto in vitro como in vivo de una nueva familia de merosesquiterpenos sintéticos derivados del ácido trans-comúnico, muy abundante en Cupressus sempervirens. Estos compuestos demostraron una potente actividad citotóxica frente líneas celulares humanas de cáncer de mama, colon y pulmón; destacando el compuesto 13 o meroxest, con una gran actividad y especificidad frente a la línea de cáncer de mama ER+ MCF-7. La actividad antitumoral de meroxest estuvo mediada por producción de estrés oxidativo, bloqueo del ciclo celular en las fases G0-G1 e inducción de apoptosis. Además parece inhibir la transición epitelio-mesenquimal, un fenómeno asociado con metástasis y mal pronóstico. Los buenos resultados obtenidos in vitro nos motivaron a analizar el efecto de meroxest in vivo, lo que nos permitió demostrar que nuestro compuesto inhibe de forma muy importante el desarrollo de tumores en ratones C57BL/6 con aloinjertos de células murinas de cáncer de mama ER+ E0771. Tras ello caracterizamos los tumores desde el punto de vista histopatológico y además analizamos el efecto de meroxest sobre el pronóstico de la enfermedad. Los tumores presentaron una cápsula bien definida que encierra una masa formada por las células tumorales, donde la zona central se corresponde con una región necrótica con abundante infiltración leucocitaria. Además, aparecen con frecuencia tumores con diseminación hacia los tejidos circundantes. El tratamiento con meroxest indujo cambios en la estructura de los tumores, disminuyendo el grado de infiltración leucocitaria, y reduciendo significativamente la expresión de los marcadores pronóstico Ki67 y VEGF. En la actualidad, la teoría de las células madre tumorales (CSCs) sobre el origen del cáncer es la más aceptada. Las CSCs son células tumorales con capacidad de auto-renovación y diferenciación implicadas en el origen y progresión del cáncer y parecen ser responsables de la metástasis, las recaídas y de los fallos en el tratamiento. Además, su presencia se asocia con mal pronóstico. En consecuencia, estas células presentan importantes implicaciones clínicas, por lo que conocer los mecanismos que controlan su actividad nos permitiría desarrollar nuevas pruebas diagnósticas y terapias más efectivas, mejorando así el pronóstico de los pacientes. Los tratamientos antitumorales actuales se dirigen contra la masa tumoral pero generalmente no eliminan a las CSCs, siendo necesarias terapias específicas frente a ellas. Por ello, son numerosos los autores que se encuentran investigando nuevas dianas con este fin. Además, es necesario el desarrollo de ensayos clínicos para poder aplicar este nuevo conocimiento en el ámbito terapéutico. Sin embargo, hasta la fecha, y en el caso concreto de CSCs de mama, existen pocos ensayos clínicos sobre terapias frente a ellas. En conclusión, meroxest podría ser de gran utilidad en el tratamiento del cáncer de mama debido a la potente actividad antitumoral que presenta y a la mejora que produce en el pronóstico de la enfermedad. Por lo tanto, y debido a la importancia clínica que presentan las CSCs, sería de gran interés estudiar el efecto que produce meroxest sobre estas células.