El sistema encocannabinoide en la inflamación del sistema nervioso central. Actividad biológica de la N-Araquidonoildopamina

Abstract

El enorme interés en el estudio del sistema cannabinoide durante los últimos años se debe sin duda al descrubrimiento del sistema endógeno cannabinoide. Además de los receptores cannabinoides, este sistema comprende también sus ligandos endógenos (los endocannabinoides) y las proteínas para su síntesis e inactivación. El sistema endocannabinoide juega un papel importante en la neuroprotección, tanto en daño neuronal agudo (lesión cerebral, accidente cerebrovascular y epilépsia), como en desordenes neurodegenerativos crónicos: esclerosis múltiple, enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica. Estas enfermedades neurodegenerativas van ligadas a procesos de neuroinflamación. En esta tesis hemos querido estudiar la actividad biológica del endocannabinoide N-Araquidonoildopamina (NADA) en el sistema nervioso central, tomando como modelo, cultivos de células primarias de la glía (microglía y astrocitos), así como en células de endotelio vascular de cerebro. Como resultado de este estudio, hemos descrito un posible papel antiinflamatorio para la N-Araquidonoildopamina en el SNC, mediante la inhibición de la enzima PGES-1 microsomal responsable de la síntesis de PGE2, uno de los prostanoides más sintetizados en cerebro a partir del ácido araquidónico, y al que se le ha atribuido un papel muy importante en el desarrollo de los procesos neuroinflamatorios. Por otro lado, la N-Araquidonoildopamina aumenta la expresión de la COX-2 en células de endotelio de cerebro mediante la estabilización del ARNm de cox-2, a través de una vía dependiente de la MAPK p38. Este aumento en la ciclooxigenasa no se traduce en una mayor producción de PGE2 puesto que NADA inhibe la enzima PGES-1 microsomal. En contraposición a estos datos hemos encontrado una mayor producción en la prostaglandina PGD2 a la que se le ha atribuido un carácter protector en cerebro en varios modelos experimentales.