Estudio sobre la biología de las células Th17 y Tfh en espondiloartritis

Abstract

Las Espondiloartritis (EspA) son un grupo de enfermedades inflamatorias crónicas de etiología desconocida que comparten características clínicas, radiológicas y genéticas. El prototipo de enfermedad es la Espondilitis Anquilosante (EA) que junto a EspA axial no radiológica (EspA-nr) forman las EspA axiales que se caracterizan por un predominio de la afección de las articulaciones sacroilíacas y/o de la columna vertebral. Existen evidencias genéticas, modelos in vitro, estudios de expresión en humanos y modelos animales que apoyan la implicación del eje IL-23/IL-17 en la fisiopatología de las EspA, observando además una alteración de las células Th17 en esta enfermedad. Con estos antecedentes quisimos investigar la posible participación de estas células en pacientes con EA y EspA-nr de reciente comienzo (EspA0-nr) para poder dilucidar lo que sucede en estadios iniciales de la enfermedad. Al hacerlo, observamos que las frecuencias de células Th17, Th1 y Th17/Th1 circulantes junto con la secreción de IL-17A e IFNγ se encontraban disminuidas en EspA0-nr independientemente de poseer o no la molécula HLA-B27, sin observar estas alteraciones en EA. Además, sólo en EspA0-nr HLA-B27+ existía una excelente correlación negativa de los parámetros clínicos BASDAI, BASFI, ASDAS-PCR, ASDAS-VSG, ASQOL y evaluación global del paciente con las frecuencias de células Th17, Th1 y Th17/Th1 de sangre periférica. Por el contrario, en EA se observó correlación positiva del índice BASDAI con las frecuencias de células Th17 circulantes. Asimismo, aunque el papel de los linfocitos B y de la inmunidad humoral no está del todo claro en las EspA, algunos autores han detectado autoanticuerpos en estas enfermedades. Por este motivo, quisimos investigar en pacientes con EA la posible participación de las células Tfh (del inglés T follicular helper), cuya función es ayudar a la diferenciación y maduración de los linfocitos B a células plasmáticas. Al hacerlo, encontramos que los pacientes con EA que no habían recibido tratamiento con bloqueantes del TNF (EA/nb), pero no aquellos que sí lo estaban recibiendo (EA/b), mostraban una disminución de la frecuencia de células Tfh y de plasmablastos circulantes, junto con una proporción alterada de las subpoblaciones de cTfh, en presencia de niveles normales o aumentados de inmunoglobulinas. Por último, realizamos un estudio ex vivo donde demostramos que las células T CD4+CXCR5+ de los pacientes con EA/nb, que contenían proporciones disminuidas de cTfh y un balance alterado de las subpoblaciones de cTfh, presentaban una capacidad reducida de promover la maduración de las células B vírgenes autólogas. En resumen, los resultados de esta Tesis han permitido profundizar en la posible implicación de las células Th17 y Tfh en la patogenia de las EspA.