Papel del receptor de productos avanzados de glicosilación en niños con tratamiento hospitalario por neumonía adquirida en la comunidad

Resumen

Introducción La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) representa actualmente la primera causa de mortalidad infecciosa en niños menores de cinco años a nivel mundial. A su vez constituye una de las causas más frecuentes de infección bacteriana grave en la infancia. Alrededor de un 7-15% de los pacientes afectados por NAC requieren ingreso hospitalario constituyendo de este modo una causa importante de consumo de recursos sanitarios. Actualmente se combinan criterios clínicos, analíticos y microbiológicos en el diagnóstico y tratamiento de la NAC que no permiten establecer una relación directa y adecuada con la evolución, lo cual obliga al clínico en gran cantidad de ocasiones a actuar en función de las complicaciones ya desarrolladas sin poder anticiparse a ellas. Disponer de marcadores moleculares pronósticos individualizados que deriven en un abordaje terapéutico más eficaz resulta un objetivo fundamental. Este trabajo prospectivo observacional estudia el papel del receptor de productos avanzados de glicosilación (RAGE) y su forma soluble sRAGE en la NAC. Se considera de interés conocer el estado y modificaciones de esta molécula dada su actividad y papel ya descrito en otras enfermedades respiratorias. A su vez la modificación de sus valores podría tener interés no sólo como factor predictor sobre la evolución clínica sino como elemento útil en cuanto a la información que pueda ofrecer sobre la etiología del cuadro y daño pulmonar subyacente. Hipótesis La evolución y el estado inflamatorio de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) con ingreso hospitalario podría estar influenciada por el eje RAGE. Objetivos Describir los niveles de sRAGE en el plasma sanguíneo así como la expresión de RAGE en linfocitos y células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) en controles sanos y pacientes con NAC mediante citometría de flujo. A continuación determinar posibles diferencias y analizar si la variación de los valores de sRAGE y expresión de RAGE de membrana en sanos y enfermos constituyen un marcador de gravedad o evolución en la NAC. Finalmente estudiar si los niveles de sRAGE en el plasma sanguíneo y la expresión de RAGE en PBMCs de los pacientes con NAC tienen relación con la evolución clínica, los antecedentes, la situación clínico-analítica al ingreso y el diagnóstico de presunción. Método Estudio prospectivo y observacional, aprobado por el Comité de Ética e Investigaciones Clínicas del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús que se realiza desde noviembre 2011 a mayo de 2014. Tras la obtención de un grupo control, se realiza recogida prospectiva de datos clínicos al ingreso y durante la evolución de los niños ingresados por NAC durante el periodo de estudio. Se lleva a cabo en sangre periférica a su ingreso el análisis mediante citometría de flujo de la intensidad de fluorescencia media (IFM) de RAGE en superficie de monocitos y linfocitos. De la misma muestra se obtienen, mediante ELISA, los valores de sRAGE. Posteriormente se lleva a cabo análisis estadístico, adecuándose a la distribución y carácteristicas de cada variable, con intención de comprobar la diferencia del eje RAGE al comparar sano versus paciente y determinar la influencia de este hecho sobre la evolución clínica y complicaciones de los niños con NAC reclutados. Resultados En niños sanos el valor medio de la forma soluble de RAGE es 848,98 pg/ml (±579). El valor medio de IFM de RAGE para monocitos es 1382,21 (±506) y para linfocitos es 792,02 (±90). Se observa también que el incremento de la forma libre en plasma se asocia al descenso de la forma de membrana en linfocitos y además la presencia de RAGE en membrana en este tipo celular aumenta con la edad (r=0,402, p=0.008). En niños con NAC el valor medio de la forma soluble de RAGE es de 650,96 pg/ml (±558,1). El valor de IFM de RAGE para monocitos es de 126,04 (±269,4) y para linfocitos es de 53,22 (±99,65). Los pacientes con NAC e ingreso hospitalario presentan un descenso en el valor medio tanto de la forma soluble de RAGE (p=0,008) como del RAGE de membrana en monocitos y linfocitos (p=0,000 en ambos casos). Los pacientes con NAC presentan un ratio más elevado de sRAGE/IFM de RAGE en monocitos son aquellos que consultan entre el cuarto y séptimo día de fiebre (p=0,014). Además este grupo de pacientes asocian afectación bilateral (p=0,001), infiltrados en la radiografía de tórax (p=0,026) e hipoxemia (p=0,037). El número de leucocitos al ingreso disminuye cuanto mayor son los ratios sRAGE/IFM de RAGE del conjunto monocitos-linfocitos (p=0,44; r=-0,28) y sRAGE/IFM en monocitos (p=0,01; r=-0,47). La presencia de RAGE en la superficie de monocitos se ve disminuida cuanto mayor es la proteína C reactiva al ingreso (p=0,036; r=-0,288). La afectación pulmonar bilateral objetivada en la radiografía de tórax de ingreso puede ser anticipada en función del valor de los ratios sRAGE/IFM de RAGE en monocitos (valor superior a 3,9, p=0,015) y sRAGE/IFM de la suma de RAGE en linfocitos-monocitos (valor superior a 2,29, p=0,015). Finalmente un valor elevado del ratio de sRAGE/IFM de RAGE en monocitos se asocia a un mayor número de días de ingreso hospitalario (valor superior a 2,59, p=0,029). Conclusiones Se describe en este trabajo por vez primera el valor en niños sanos de la IFM de RAGE en superficie de linfocitos y monocitos. También se describe por primera vez la existencia de una correlación negativa entre los valores de RAGE de membrana en linfocitos y la forma soluble de RAGE en población sana. Se observa en pacientes con NAC un descenso, al comparar con el individuo sano, tanto de los valores de forma soluble como de membrana, lo que indica la modificación del eje RAGE en este contexto. El ratio sRAGE/IFM de RAGE en monocitos en pacientes con NAC se ve influido por los días de fiebre y tiene relación con la afectación vista por radiografía de tórax, la presencia de hipoxemia y el número de leucocitos. Por otro lado la IFM de RAGE en la superficie de monocitos disminuye cuanto mayor es la proteína C reactiva al ingreso. En cuanto a la utilidad cínico-evolutiva de las variables del eje RAGE estudiadas, el ratio sRAGE/IFM de RAGE en monocitos permite anticipar la afectación pulmonar bilateral y el número de días de ingreso hospitalario. Del mismo modo el ratio sRAGE/IFM de la suma de RAGE en linfocitos-monocitos también permite anticipar la afectación pulmonar bilateral.