Papel del sistema del complemento plasmatico en la agregacion de polimorfonucleares. Implicaciones terapeuticas

Resumen

Hay suficientes indicios para afirmar que la agregación de los PMN puede ser un hecho importante en la patogenia de entidades tales como el SDRA, el síndrome de Purtscher, el síndrome “de salida de bomba” que sucede tras la circulación extracorpórea o la disfunción pulmonar en la hemodiálisis. En estas patologías los agregados de PMN ocupan los lechos capilares, sobre todo pulmonares, determinando alteraciones locales y sistémicas. Al parecer, en todos estos cuadros patológicos existe una generación masiva del componente 5a del C, un potente activador de los PMN. Estudios fraccionando el plasma de estos pacientes y trabajos experimentales con plasmas ricos en C5a han permitido comprobar que es éste el responsable de la agregación de los PMN y que ésta es a su vez la determinante de la aparición de los signos patológicos de estas enfermedades, ya que no acontecen en sujetos y animales de experimentación con diferencias en algunos componentes del C o neutropénicos. A pesar de ello, es posible que el C5a no sea el único responsable de la agregación de los PMN o, al menos, que no sea el responsable directo. En este sentido, se ha comprobado la similitud que existe entre los efectos del C5a y los de un derivado fosfolipídico biológico: el FAP. El FAP se produce de forma natural en muchas circunstancias, algunas de las cuales provocan también la generación de C5a, lo que ha llevado a varios autores a suponer que es el factor intermedio existente entre el C5a y el desarrollo de agregación de los PMN. Como prueba indirecta se añade que los corticosteroides, de comprobada actividad antiagregante de los PMN y anticomplemento, hechos que pueden justificar su utilización en el SDRA, inducen la síntesis de un compuesto, de naturaleza aún no determinada, inhibidor de la fosfolipasa A2, enzima necesaria para la síntesis de FAP. Esta actividad justifica su eficacia terapéutica en las patologías en que se produce agregación de los PMN. En este trabajo hemos tratado de establecer si existe una relación entre la generación de C5a y del FAP con respecto a la agregación de los PMN. Para ello hemos perfundido conejos con plasmas ricos en C5a, con suspensiones de IC y con FAP, con y sin tratamiento previo con metilprednisolona, el inhibidor de la fosfolipasa A2 y el inhibidor del FAP L-652.731. Los resultados de este trabajo demuestran que, efectivamente, el plasma activado con Zymosán, PAZ, provoca agregación de los PMN, por su contenido en C5a. la incubación del plasma con SSMP antes de añadir el Zymosán impide, de forma dosis-dependiente, la agregación de los PMN, lo que revela su acción antigeneradora de C5a, que se demuestra el permitir la agregación cuando la droga se añade al plasma después de la incubación con Zymosán. De la misma forma, el tratamiento con SSMP de un conejo al que se perfunde PAZ impide la agregación de los PMN. Este mismo efecto se aprecia cuando se utilizan IC o FAP. La acción antiagregante de los corticosteroides se hace evidente cuando se utilizan dosis muy altas de estas drogas (100-250 mg/kg). El tratamiento del conejo con quinacrina impide sólo parcialmente la agregación de PMN inducida por el PAZ, al igual que hace el L-652.731, a dosis capaces de impedir totalmente la agregación dependiente de FAP. Los resultados son similares cuando se utilizan una suspensión de IC en vez de PAZ. El SSMP impide también, de forma dosis-dependiente, la agregación de los PMn in vitro dependiente del péptido sintético FMLP. De los datos aportados por nosotros puede deducirse que, como suponíamos, existe una generación de FAP cuando en un organismo se perfunde un plasma rico en C5a, y que la agregación de los PMN que se produce depende efectivamente, hasta cierto punto, del FAP producido. No obstante, este compuesto no es el mediador exclusivo entre el C5a y la agregación de los PMN, dependiendo probablemente ésta de la acción directa de ambos compuestos. Comprobamos además que el FAP es un mediador importante en la agregación de PMN inducida por IC. Por otra parte, constatamos que los corticosteroides tienen un efecto anticomplemento, pero posee además una actividad antiagregante directa, ya que impide la agregación inducida por factores muy distintos (C5a, FMLP y FAP). Su acción frente el FAP hace sospechar que la actividad antiagregante no se realiza mediante la inhibición de la fosfolipasa A2, ya que el FAP supone un paso metabólico posterior a esta enzima.