Plasticidad metabólica del corazónefectos cardioprotectores de la leptina y de la restricción calórica con la edad

Resumen

El desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) es la principal causa de muerte y discapacidad en la población mundial envejecida. Si bien, la Diabetes Mellitus (DM) constituye un poderoso factor de riesgo, es importante destacar que el riesgo de ECV no está restringido únicamente a pacientes diabéticos, sino que se extiende a fases prediabéticas caracterizadas por alto contenido en glucosa en ayunas y por intolerancia a la glucosa que tienen de base la resistencia a la insulina (Tziakas y col., 2005). Teniendo en cuenta las proporciones de esta nueva epidemia, la prevención de la diabetes y de los estados prediabéticos es probablemente la estrategia más eficaz para prevenir eventos cardiovasculares graves (Tziakas y col., 2005). El corazón es un órgano relevante en la homeostasis de la energía. La utilización excesiva de las grasas a expensas de la glucosa, a pesar de ser el principal combustible metabólico, es una condición que caracteriza al corazón de individuos de edad avanzada con resistencia a insulina y diabetes que conduce a la acumulación indebida de grasas en este órgano. El mecanismo por el que la excesiva utilización metabólica de AG afecta negativamente a la señal de insulina no se conoce totalmente, pero se proponen como posibles causas la interacción con las rutas oxidativas de la glucosa (ciclo de Randle) y la implicación de la lipotoxicidad en la señalización de la insulina (Steinbusch y col., 2011, Lopaschuk y col., 2010). La acumulación de TAG produciría, de manera secundaria, una mayor concentración de otros intermediarios lipídicos, sobre todo ceramidas y DAG, que serían los verdaderos responsables de la reducida sensibilidad a insulina y de cambios metabólicos perjudiciales (véanse las revisiones (Holland y col., 2007) y (Sharma y col., 2004). La hipertrofia cardíaca es una respuesta del corazón a una amplia gama de estímulos extrínsecos, como la hipertensión arterial, enfermedad cardíaca valvular, infarto de miocardio y cardiopatía, en principio se compensa con un aumento de la carga de trabajo, y finalmente puede provocar muerte súbita (Lakkata y Levy, 2003). Las alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos no solo están implicadas en el desarrollo de la resistencia a la insulina, sino también en la aparición de la hipertrofia cardíaca, aunque los mecanismos responsables son poco conocidos. Contenido de la investigación: Nuestro grupo lleva utilizando desde hace tiempo la rata Wistar albina como modelo experimental para investigar el desarrollo de la resistencia a insulina con la edad. Los trabajos publicados por nuestro grupo y colaboradores sugieren que la resistencia a insulina está relacionada con los cambios corporales asociados al envejecimiento, siendo el principal de ellos el aumento de adiposidad visceral, la esteatosis hepática y cardíaca. La restricción calórica (RC) a edades tempranas es capaz de revertir estas alteraciones hepáticas de la rata Wistar. Por lo que la intervención dietética se revela como una herramienta útil para la prevención de las alteraciones asociadas al envejecimiento. Por otro lado, la administración de leptina permite normalizar los AG circulantes, la tolerancia a la glucosa y restaurar la función mitocondrial (Carrascosa y col., 2011, Bonzón-Kulinchenzo y col., 2011, Sloan y col., 2011). Por todo lo descrito anteriormente, el objetivo general de este trabajo ha sido profundizar en el conocimiento de los mecanismos responsables de la aparición de resistencia a insulina e hipertrofia cardíaca, así como los efectos de dos intervenciones terapéuticas: la RC y la administración farmacológica de la hormona leptina. Resultados: Los resultados descritos en la presente tesis aportan nuevos datos que apoyan que la pérdida de flexibilidad metabólica en el corazón podría ser un factor perjudicial, que potenciaría los eventos cardiovasculares, en situaciones donde la capacidad cardíaca se encuentra alterada con la DM tipo 2 y la obesidad, para la cual el envejecimiento es el principal factor de riesgo. Las estrategias terapéuticas planteadas es este trabajo, proporcionan un ambiente celular óptimo evitando la acumulación de compuestos lipídicos que resultan perjudiciales a la célula cardíaca. Por un lado, estos resultados demuestran que una intervención dietética moderada y sostenible, como la planteada en el modelo, puede ser una herramienta útil en la prevención de las alteraciones cardíacas asociadas al envejecimiento. La pérdida de peso tendría efectos beneficiosos sobre las ECV ya que mejora la resistencia a la insulina, descenso general de lípidos asociado a una reducción lipídica en el corazón, y ponen claramente de manifiesto que la adiposidad juega un papel importante en el desarrollo de la resistencia global a la insulina durante el envejecimiento. Reforzando esta misma idea, observamos que la esteatosis que ocurre durante el envejecimiento también se puede amortiguar con la RC. Por otro lado, la leptina ejerce propiedades cardioprotectoras disminuyendo el contenido de TAG cardíacos, inhibiendo la lipogénesis y reesterificación, esos AG son ligandos para la familia PPARs que van a favorecer la ß-oxidación, y finalmente incrementa enzimas protectoras frente a la hipertrofia cardíaca. En resumen, el objetivo de la terapéutica actual es proteger al corazón envejecido. Para alcanzarlo, es necesario comprender los mecanismos fisiopatológicos que llevan a los pacientes de edad avanzada a presentar mayor riesgo cardiovascular. Conclusiones: Con el envejecimiento se pierde la flexibilidad metabólica cardiaca de adaptarse a los ciclos ayuno-alimentación. La acumulación indebida de lípidos cardiacos puede asociarse con alteraciones estructurales y bioquímicas. Bibliografía: 1. Carrascosa JM, Andrés A, Ros M, Bogónez E, Arribas C, Fernández-Agulló T, De Solís AJ, Gallardo N, Martínez C. (2011). 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