Protección por atorvastatina y aliskiren de las células mesoteliales de rata tratadas con soluciones de diálisis.

Resumen

La diálisis peritoneal es una terapia eficiente para la insuficiencia renal crónica, en la que se lleva a cabo la depuración sanguínea extrarrenal de solutos, toxinas y exceso de líquido. Está basada en el hecho fisiológico de que el peritoneo o membrana peritoneal del propio paciente actúa como membrana vascularizada semipermeable, que mediante mecanismos de transporte osmótico y difusivo permite el flujo de agua y distintos solutos desde los capilares sanguíneos peritoneales a las soluciones de diálisis. Sin embargo, la exposición reiterada a estas soluciones hiperosmóticas e hiperglucémicas causa una inflamación crónica de bajo grado y un daño al peritoneo, que progresivamente se denuda de células mesoteliales y degenera en fibrosis y vascularización, causando el deterioro de la membrana peritoneal y de su capacidad dializante. La primera parte de esta Tesis Doctoral se ha centrado en estudiar los principales mecanismos moleculares implicados en la toxicidad inducida por elevadas concentraciones de glucosa y por soluciones de diálisis convencionales en un modelo in vitro de células mesoteliales de peritoneo de rata. En este sentido, y en concordancia con estudios previos, hemos corroborado que la exposición a soluciones con concentraciones altas de glucosa genera un estado de estrés oxidativo en las células mesoteliales en cultivo. Dicho estado redox puede a su vez activar mecanismos relacionados con la muerte celular o procesos de transición epitelio-mesenquimal, contribuyendo así al desarrollo de la fibrosis peritoneal. Asimismo, en la segunda parte de este trabajo, se ha evaluado el efecto de dos fármacos, atorvastatina y aliskiren, sobre la viabilidad de las células mesoteliales de peritoneo de rata expuestas tanto a concentraciones elevadas de glucosa como a soluciones de diálisis convencionales in vitro. Nuestros datos muestran que ambos fármacos ejercen un potente efecto protector, antioxidante y antifibrótico bajo estas condiciones experimentales. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con atorvastatina y aliskiren podría disminuir los efectos adversos derivados de la exposición continuada a soluciones de diálisis con alto contenido en glucosa mejorando la integridad de la monocapa mesotelial. La tercera parte de este trabajo, ha consistido en ampliar y completar los estudios in vitro con un modelo animal de diálisis peritoneal crónica en ratas, administrando vía intraperitoneal soluciones de diálisis con cantidades crecientes de glucosa (1.5 %, 2.3 % y 4.25 % respectivamente) a diferentes grupos de animales durante 28 días. Los datos obtenidos revelan que las alteraciones moleculares de las células mesoteliales aisladas del peritoneo de los animales, tras 4 semanas de exposición a dichas soluciones, son similares a las observadas en el modelo in vitro. Además observamos que los grupos de ratas sometidas a diálisis peritoneal con soluciones de 2.3 % y 4.25 % de glucosa respectivamente, muestran un incremento en los niveles de marcadores de inflamación y en el grosor del peritoneo que se correlaciona con una menor capacidad de ultrafiltración, medida a través de un test de equilibrio peritoneal. De manera interesante, la presencia de aliskiren en las soluciones de diálisis protege al peritoneo de los cambios a nivel molecular, morfológico, inflamatorio y funcional observados. Estos datos enfatizan el papel clave del sistema renina angiotensina-aldosterona en la regulación y desarrollo de la fibrosis peritoneal y su inhibición puede ser una nueva estrategia para mejorar la eficacia de la diálisis peritoneal, al conservar la integridad y funcionalidad de la membrana peritoneal.