Insuficiencia hepática aguda inducida y trasplante alogénico de células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo. Modelo experimental en rata

Resumen

La insuficiencia hepática aguda es un entidad clínica poco frecuente, pero muy grave, resultado de una pérdida masiva de hepatocitos por necrosis, que compromete las funciones de síntesis, metabolismo y detoxificación del hígado. La necrosis hepatocitaria puede estar causada por fármacos — reacción idiosincrásica o sobredosis — o virus hepatotropos habitualmente, aunque en cerca de un tercio de los casos, la causa es desconocida. En España y en los países de la cuenca mediterránea predominan como agente causal la infección por VHB, siendo la intoxicación por paracetamol la etiología más común en los países occidentales. Hasta la introducción del trasplante hepático en la práctica clínica, la mortalidad global de la IHA era superior al 85% pese a los avances en los cuidados de soporte intensivos. Actualmente la mortalidad se ha reducido hasta un 35%, aunque la etiología es un factor pronóstico fundamental. La escasez de donantes, la dificultad de seleccionar adecuadamente a los receptores y las complicaciones asociadas al trasplante — estenosis biliares, rechazo hiperagudo, agudo o crónico, inmunosupresión de por vida, infecciones, etc. — junto a la juventud de la mayoría de los pacientes han obligado a buscar tratamientos alternativos, entre los que destacan los dispositivos de soporte hepático y la terapia celular. Los dispositivos de soporte hepático se basan en el principio de la hemodiálisis, filtrando del plasma la mayor cantidad de sustancias tóxicas que el hígado no puede retirar de la circulación sistémica, por medio de una membrana de intercambio de albúmina generalmente. A caballo entre los primeros dispositivos y la terapia celular pura están los dispositivos bioartificiales, que con un biorreactor en el que se alojan células con función hepática — hepatocitos porcinos en la mayoría de los casos —, pretenden dar también soporte metabólico. Sin embargo, ninguno de estos dispositivos, pese a ser eficaces en parámetros concretos como en la estabilización hemodinámica o en la disminución de la encefalopatía hepática, ha demostrado aumentar la supervivencia a largo plazo. La terapia celular en la IHA constituye un campo novedoso, pero del que ya poseemos gran cantidad de información, tanto de estudios experimentales como de ensayos clínicos. En sus primeras etapas, el objetivo a lograr era repoblar el órgano dañado con células nuevas capaces de realizar las funciones propias del hígado, por lo que se realizaron trabajos con hepatocitos humanos siendo pronto evidentes las dificultades de encontrar fuentes de calidad y de mantener la viabilidad y función celulares tras el proceso de criopreservación. Estos problemas parecen tener solución con el descubrimiento de las células madre pluripotenciales inducidas, capaces de diferenciarse in vitro a células de estirpe hepática, sin embargo, a día de hoy aún desconocemos cómo diferenciarlas produciendo réplicas exactas de hepatocitos maduros y sus funciones biológicas son limitadas. Es preciso un nuevo enfoque y surge así la terapia con células madres mesenquimales, una línea celular de la cual ya conocíamos algunas propiedades importantes, merced a estudios realizados en otras patologías, como la de moduladoras de la inflamación y del sistema inmune. En los numerosos estudios referenciados en este trabajo, se describen múltiples propiedades de las MSCs, como estimulantes de la proliferación celular, antiapoptóticas, microbicidas, sin embargo, la capacidad de contener la respuesta inflamatoria es el denominador común y el factor determinante que permite aumentar de forma significativa la supervivencia. El objetivo de nuestro proyecto es realizar un estudio experimental sobre la potencial aplicabilidad de la terapia celular en el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda y, concretamente, mediante el uso de células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo. De esta forma, además de las bondades características de las MSCs, añadimos el valor de la fuente de la cual se obtienen, el tejido celular subcutáneo, que es ubicuo y fácilmente accesible, así como establecer un modelo alogénico, demostrando el potencial uso de células procedentes de un sujeto distinto del paciente, que aumenta la disponibilidad de la fuente, y con una vía de administración — la vía venosa periférica —, mínimamente invasiva y sobre todo, sencilla. El modelo de IHA que hemos desarrollado mediante inducción por inyección intraperitoneal de tetracloruro de carbono en ratas macho Sprague-Dawley es un modelo sencillo, eficaz y reproducible y los resultados del tratamiento realizado con células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo alogénicas ponen de manifiesto que se trata de una vía de investigación que tiene potencial para trasladarse a la práctica clínica, con todas las limitaciones y dificultades que, sin duda, será necesario superar.