Efecto de las células estromales mesenquimales sobre el injerto hematopoyético en modelos experimentales de trasplante autólogo

Resumen

Distintos estudios han mostrado que las células estromales mesenquimales (MSCs) facilitan el injerto hematopoyético en trasplantes xenogénicos y alogénicos, habiéndose sugerido que tal efecto está mediado por los efectos inmunosupresores de estas células. En este trabajo se ha estudiado el efecto de las MSCs sobre el injerto de células madre hematopoyéticas (CMHs) en un contexto autólogo utilizando un modelo de ratón. Así, se ha demostrado que la co-infusión de MSCs derivadas de tejido adiposo (Ad-MSCs) con un número reducido de progenitores hematopoyéticos con fenotipo linaje-, Sca-1+, c-Kit+ (LSK) mejora el injerto hematopoyético tanto a corto como a largo plazo en receptores acondicionados con una dosis submieloablativa de radiación. Este efecto fue dependiente de la dosis de MSCs y asociado a un aumento del homing de las células LSK a la médula ósea de los receptores. Además, se ha demostrado que el efecto beneficioso de las MSCs sobre el injerto hematopoyético era dependiente de la co-infusión simultánea de las Ad-MSCs con las células LSK. Este resultado y la observación de que las células LSK interaccionan rápidamente con las MSCs, sugieren que el efecto de las MSCs sobre el injerto hematopoyético requiere el contacto directo entre las células LSK y las Ad-MSCs. Con el fin de aproximarnos a un modelo de relevancia clínica, se realizaron experimentos en los que se trasplantaron células LSK de donantes sanos (WT) en ratones receptores con anemia de Fanconi A (Fanca-/-). En estos experimentos, la infusión de dosis bajas de células LSK WT (1.500) en ratones Fanca-/- se asoció a un 30% de fallo de injerto. Sin embargo, la co-infusión del mismo número de células LSK con 6x105 Ad-MSCs generó injertos significativos en todos los receptores. Por otra parte, la infusión de 1.500 o 3.000 LSK Fanca-/- en receptores Fanca-/-, se asoció a un 80% de fallo de injerto, siendo necesario infundir al menos 5.000 células LSK para reducir este fallo hasta el 30%. Posteriormente, se realizaron experimentos similares infundiendo entre 1.500 y 10.000 células LSK Fanca-/- corregidas genéticamente con un vector lentiviral terapéutico portador del gen FANCA, en receptores Fanca-/- acondicionados con 5 Gy. En estos experimentos, hasta el 80% de los receptores tuvieron fallos de injerto con las dosis más bajas de células LSK y alrededor del 30% con las dosis más elevadas. Llamativamente, la co-infusión de MSCs junto con las células LSK Fanca-/- corregidas facilitó el injerto de todos los receptores trasplantados. Estos resultados demuestran el potencial de las células Ad-MSCs para mejorar el injerto en un modelo relevante de terapia génica con riesgo de fallo de injerto.