Calcium modulation of mitochondrial function under physiological and pathological stimulationRole of the atp-mg/pi carrier, scamc-3

Résumé

Las mitocondrias desempeñan un papel clave en el metabolismo energético y la homeostasis del calcio. Estas funciones resultan especialmente relevantes en neuronas, que presentan un metabolismo predominantemente aeróbico, y se encuentran regularmente expuestas a grandes fluctuaciones de calcio. La interconexión entre ambas funciones mitocondriales se ha estudiado durante décadas, sin embargo, los mecanismos concretos por los que opera esta interrelación continúan siendo desconocidos. Hemos estudiado la función de los transportadores mitocondriales regulados por calcio (CaMCs, Calcium-dependent Mitochondrial Carriers), y más específicamente la de el transportador neuronal de ATP-Mg/ Pi, SCaMC-3/slc25a23, en condiciones de estimulación fisiológica y también durante procesos patológicos y neurodegenerativos como la excitotoxicidad mediada por glutamato, utilizando un modelo animal deficiente para esta proteína. Los cultivos neuronales derivados de ratones deficientes en SCaMC-3 no muestran alteraciones basales apreciables en comparación con neuronas control, tampoco cuando son sometidos a estimulación con agonistas que promueven señales pequeñas de calcio. Sin embargo, hemos encontrado que las señales grandes de calcio, promovidas por agonistas como glutamato, NMDA o veratridina, son capaces de activar este transportador en neuronas, promoviendo un incremento de la cantidad total de nucleótidos de adenina en la matriz mitocondrial. Este mecanismo permite, al inicio de la estimulación neuronal, compensar la depleción de nucleótidos de adenina mitocondriales debido a la activación de PARP-1, permitiendo así alcanzar la capacidad máxima de estimulación de la respiración e inhibiendo la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno. En etapas más tardías, esto permite la inhibición del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y previene tanto la muerte neuronal in vitro como la epileptogénesis in vivo. El papel del transportador de ATP-Mg/Pi es de especial importancia en situaciones de disfunción mitocondrial debidas tanto a sobrecarga de calcio como a depleción de ATP mitocondrial. Se requieren estudios en profundidad para discriminar el papel de SCaMC-3 en la homeostasis de nucleótidos de adenina mitocondriales del de regulación de la homeostasis de calcio, y para evaluar el uso de SCaMC-3 como potencial diana terapéutica para las enfermedades neurodegenerativas.