Papel de pi3k ia durante la fase m

Resumen

La familia de enzimas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) transfieren un fosfato a la posición D3 del anillo inositol de fosfolípidos de membrana. Aquí, nos hemos concentrado en la subclase IA. Esta subclase está compuesta por 5 subunidades reguladoras generadas por el procesamiento alternativo de tres genes; y por 3 subunidades catalíticas: p110alfa, p110beta and p110delta, codificadas por tres genes distintos. Así como p110alfa y p110beta están expresadas de manera ubicua en distintos tejidos, p110 delta es mayoritariamente expresada en el sistema inmune. La clase IA de PI3K regula progresión en el ciclo celular. PI3K es activada en G1 y promueve los cambios metabólicos necesarios para la división celular. Es activada de nuevo en G1/S donde regula la replicación del DNA y, de nuevo, al inicio de la fase M, donde es necesaria para la entrada en mitosis. Se sabe que p110alfa y beta tienen distintas funciones en esas fase: p110alfa está involucrada en la transición entre G0/G1 y ambas isoformas controlan la entrada en fase S. Ya en fase S, p110beta regula la replicación del DNA a través de un mecanismo dependiente e independiente de su actividad quinasa. En este trabajo se han estudiado las funciones de PI3K en mitosis, así como el posible papel específico de estas isoformas mayoritarias. Hemos demostrado que p110alfa se activa antes que beta al inicio de mitosis, regulando la entrada a esta fase. Además, se encuentra en la ruta de beta-1 integrina, regulando la formación del lípido fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). Este PIP3 se acumula en la parte medial de la corteza celular, reclutando al sistema motor dineína/dinactina a ese lugar. Este complejo motor se encarga finalmente de orientar el huso mitótico paralelamente al sustrato. La inhibición o depleción de p110alfa provoca el retraso en la progresión por la fase M, así como la desorientación del huso mitótico y la desorganización de la placa metafásica. Por otro lado, p110beta se activa más tarde que alfa, se localiza en los cinetocoros, está asociado a p150Glued (una subunidad de dinactina) y es necesaria para el transporte al polo dependiente de dineína/dinactina. Su depleción además genera defectos en la organización de la placa metafásica, inicio prematuro de la anafase y aparición de husos multipolares. Estos defectos no pueden ser explicados por su función a través del complejo dineína/dinactina de los cinetocoros. Sugerimos, por lo tanto, que p110 beta puede tener otra función diferente a la que tiene sobre el complejo motor de dineína/dinactina. La aparición de cromosomas no anclados al huso mitótico y los husos multipolares sólo aparecieron cuando se bajaban los niveles de expresión de p110 beta, pero no con su inhibición química, lo que sugiere que estas funciones, al menos en parte, son independientes de su actividad kinasa. En conclusión, p110alfa y p110beta tienen distintas funciones durante la fase M; p110alfa controla la entrada en mitosis y genera el PIP3 necesario para la orientación del huso mitótico. Mientras que p110beta está en los cinetocoros y está involucrado en el transporte dependiente de dineína/dinactina y en la organización de la placa metafásica.