Caracterización de la función macro- y microvascular en un modelo animal de hipertensión (rata SHR) y de síndrome metabólico (rata SHROB). Efectos de las glitazonas y papel del tejido adiposo perivascular

Resumen

El síndrome metabólico asocia un conjunto de síntomas tales como resistencia a la insulina, dislipidemia, microalbuminuria, hipertensión arterial y obesidad, considerándose la resistencia a la insulina como el nexo entre las diferentes manifestaciones del SM, y la causa de la mayor parte de las anomalías presentes en él. Por otro lado, las glitazonas son fármacos cuya acción principal es el aumento de sensibilidad a la insulina, así como estimulación de la adipogenésis. Estos fármacos reducen todos los síntomas del síndrome metabólico incluyendo la hipertensión, a través de acciones dependientes de la unión al receptor PPAR-¿. Además, son capaces de modular el tono vascular mediante mecanismos independientes de su unión al receptor. Por tanto, teniendo en cuenta la estrecha relación que existe entre la resistencia a la insulina, la hipertensión y la obesidad, y sabiendo además que el tejido adiposo libera gran cantidad de factores, muchos de los cuales poseen efectos vasoactivos, en este trabajo hemos utilizado un modelo animal de hipertensión (SHR) y un modelo animal de síndrome metabólico completo (SHROB). En ellos, hemos analizado los posibles mecanismos por los que las glitazonas regulan la función macro- y microvascular (aorta y arterias de resistencia mesentéricas), y que podrían ayudar a explicar las acciones antihipertensivas de estos fármacos. Por otro lado y sobre un modelo animal de síndrome metabólico completo, incluida la obesidad, hemos explorado la influencia del tejido adiposo perivascular visceral sobre la función vascular. Para ello hemos caracterizado la función macro- y microvascular en dos modelos animales: SHR y SHROB. La conclusión que extraemos de esta caracterización es que la hipertensión y la existencia de un síndrome metabólico al completo, afectan a la función vascular de diferente manera dependiendo del lecho vascular estudiado, siendo patentes las diferencias entre arterias de conducción y de resistencia, como ya ha sido descrito por otros autores. La existencia de hipertensión o de síndrome metabólico completo afectaron en distinta medida tanto a la reactividad vascular como a la función endotelial de la aorta de las ratas SHR y la de ratas SHROB. Hemos observado que estas dos patologías cursan con hiperreactividad a la fenilefrina, posiblemente a través de una sobreproducción de prostanoides vasoconstrictores, al menos en ratas SHR. Además está alterada la función endotelial en segmentos aórticos de ambos modelos, ello acompañado de una disminuida capacidad del endotelio para liberar NO. Hay que resaltar que en la aorta, la alteración de la función endotelial causada por el síndrome metabólico es de menor grado que el causado por la hipertensión. En cuanto a las ARM, tanto los animales hipertensos como los que sufren un SM completo vieron afectada su reactividad vascular en el sentido de una hiporreactividad a la fenilefrina. Esta hiporreactividad podría estar determinada por una menor densidad de receptores ¿1 en las células del músculo liso vascular. Por otro lado, los animales hipertensos y sobretodo en animales con síndrome metabólico completo vieron alterada la función endotelial de las arterias mesentéricas, disminuyendo la vasorrelajación. Ello debido tanto a una menor producción de NO, como debido, al menos en SHROB, a un aumento de TXA2. Tanto en hipertensión como en síndrome metabólico quedan patentes las diferencias en el peso de los diferentes factores de control del tono vascular entre grandes y pequeñas arterias. En segmentos aórticos, el NO es el que predomina en la modulación endotelial. Sin embargo, en ARM, el EDHF es el responsable en mayor medida de este control del tono vascular. Tras el tratamiento agudo con glitazonas, en las ratas hipertensas observamos que se produce un empeoramiento de la función endotelial en aorta, pero en ARM las glitazonas mejoran dicha función. En animales con síndrome metabólico, el tratamiento agudo con glitazonas en aorta también empeora la función endotelial, y ello lleva asociado un incremento de la liberación de TXA2 y PGI2. Sin embargo, en ARM, ambas glitazonas mejoraron la función endotelial, debido probablemente, a una inhibición por parte de estos fármacos de la liberación de prostanoides vasoconstrictores, en este caso PGI2. Es de destacar que, el tratamiento crónico con rosiglitazona, en general, reprodujo los efectos beneficiosos del tratamiento agudo, en ambas patologías. La presencia de grasa visceral alrededor de las ARM en animales con síndrome metabólico, pero no en animales sanos, provoca una alteración grave de la función endotelial. El tejido adiposo perivascular visceral, especialmente el de la rata obesa, es una fuente de sustancias con capacidad para mermar la relajación endotelio-dependiente y que se oponen a la acción del NO. Entre estas sustancias comprobamos que, efectivamente, había liberación de Ang II, ET-1 y prostaglandinas. Además, hemos comprobado que la grasa perivascular es una fuente, hasta ahora no descrita, de prostaglandinas vasoactivas, tanto en ratas sanas como en ratas con síndrome metabólico completo. En estas últimas, las prostaglandinas vasoactivas provocan una marcada disfunción endotelial. Hemos analizado farmacológicamente el posible papel de varios prostanoides derivados de la COX (PGI2, PGE2, TXA2). Nuestros resultados sugieren que el prostanoide vasoconstrictor liberado por la grasa visceral e implicado en la disfunción endotelial en el síndrome metabólico, sería el TXA2. Finalmente, hemos observado que el tejido adiposo perivascular en el síndrome metabólico presenta una capacidad anticontráctil que no es inferior a la del tejido adiposo perivascular de animales sanos.