Nefrotoxicidad por deferasirox

Resumen

El deferasirox es un quelante de hierro oral utilizado como terapia de primera línea para la sobrecarga de hierro asociado a trasfusiones. La nefrotoxicidad fue el efecto adverso más serio y frecuente. La presentación clínica va desde la disminución del filtrado glomerular hasta la toxicidad tubular proximal. Sin embargo, no existe suficiente información sobre la frecuencia y consecuencias en la práctica clínica, ni sobre la patogenia. Objetivos: El objetivo de nuestro trabajo fue comprender mejor la nefrotoxicidad por deferasirox, determinando la incidencia de nefrotoxicidad tanto en la alteración del filtrado glomerular como en la toxicidad tubular y estudiando la patogenia. Material y métodos: Estudio observacional, multicéntrico, con componentes retrospectivos y prospectivos, y analítico. Estudio en células cultivadas. Población de estudio: Pacientes adultos tratados con deferasirox en 3 centros de Madrid desde 2006 hasta 2013. El estudio fue aprobado por los respectivos comités éticos de investigación clínica. Se definió la nefrotoxicidad por 2 parámetros: (1) Nefrotoxicidad por disminución del FG (NFG) definido como aumento de creatinina ≥0,3 mg/dl o >33% sobre el basal o mayor de límite superior de la normalidad o como FG estimado (FGe) por CKD-EPI que baja de 60 ml/min/1.73 m2 o como una disminución >25% del FGe y (2) datos indirectos compatibles con tubulopatía, expresado como presencia de hipopotasemia, hipofosfatemia, hipouricemia, hipocalcemia, disminución del bicarbonato venoso, hipomagnesemia, desarrollo de proteinuria, albuminuria o glucosuria patológicas. Además en los pacientes con tratamiento actual con el fármaco se estudió la presencia de marcadores urinarios de daño renal (NGAL y KIM-1). Para completar el estudio se analizó el mecanismo de daño celular en células tubulares cultivadas. Resultados: La población estudiada fue de 56 pacientes, con una edad media de 62 ± 17 años, la mediana de dosis inicial de deferasirox fue de 8,7 mg/kg/día. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 34,5 (63,2) semanas. Existieron diferencias significativas entre centros en la monitorización de los parámetros indirectos de función tubular. La NFG, considerando sus diferentes criterios, tuvo una incidencia entre 39,3% y 64,3%. La segunda forma clínica, considerando signos indirectos de tubulopatía los niveles séricos disminuidos de potasio, calcio, ácido úrico y fósforo, tuvo una incidencia entre 7,8% y 29,7%. El hallazgo más frecuente fue la hipofosfatemia. Al analizar los factores de riesgo para nefrotoxicidad, la disminución de la ferritina y de la saturación de transferrina fue la variable más asociada con la NFG y algo menos con la tubulopatía. La hipopotasemia e hipocalcemia se asociaron a edad avanzada, mientras que la hipouricemia tuvo más riesgo en pacientes jóvenes. Se analizaron los marcadores urinarios de daño renal en 9 pacientes con tratamiento actual, con muestras de orina basal y a los 29 semanas. Se observaron cifras más altas de uNGAL y uKIM-1 en pacientes comparado con controles sanos, sugestivos de nefrotoxicidad subclínica. En células tubulares proximales cultivadas, el deferasirox indujo muerte celular, dosis dependiente, con características de apoptosis y necrosis, que dependen de la depleción de hierro. Conclusiones: La nefrotoxicidad en términos de disminución de FG fue relativamente frecuente con una incidencia cercana al 50%. En general, no se hizo un seguimiento adecuado de signos de tubulopatía proximal, por lo que la incidencia e impacto de esta forma de nefrotoxicidad podría estar infraestimada. La nefrotoxicidad de deferasirox fue una consecuencia directa de la depleción intracelular de hierro en células tubulares renales y se asoció a disminución de ferritina en los pacientes.