Estudio del efecto de 3 diferentes dosis de tamoxifeno sobre la concentración plasmática de endoxifeno en pacientes con ca de mama hormonodependientes portadoras de un gen cyp2d6 metabolizador lento

Resumen

Las variantes genéticas de CYP2D6 constituyen un determinante importante para el efecto del Tamoxifeno y la menor o nula actividad de CYP2D6 puede significar un mayor riesgo de fracaso primario en el tratamiento con Tamoxifeno para casi un 10% de las pacientes. Por lo tanto, la determinación del genotipo de CYP2D6 podría implicar una optimización en la selección de un tratamiento hormonal individualizado para las pacientes con cáncer de mama receptor de estrógenos positivo. Por tanto nos planteamos el siguiente objetivo general: Comparar las concentraciones plasmáticas de endoxifeno de las pacientes del estudio ¿metabolizadoras lentas¿ para CYP2D6 en los tres niveles de dosis de Tamoxifeno (20, 40 y 60 mg/día), con las de las pacientes del grupo control ¿metabolizadoras eficientes¿ de CYP2D6 en tratamiento con dosis convencionales de Tamoxifeno. Con este fin, el trabajo de investigación presente se ha desarrollado en base a los siguientes objetivos específicos: 1. Determinar el genotipo para CYP2D6 y CYP2C19 (metabolizador ultrarrápido, eficiente, intermedio o lento) en las pacientes objeto de estudio. 2. Confirmar que las pacientes metabolizadoras lentas de CYP2D6 en tratamiento con dosis convencionales de Tamoxifeno tienen niveles plasmáticos de endoxifeno significativamente inferiores a los de las metabolizadoras eficientes a las mismas dosis. 3. Evaluar las concentraciones del principal metabolito activo de Tamoxifeno (endoxifeno) obtenidas bajo tratamiento con dosis crecientes de Tamoxifeno (20, 40 y 60 mg) en pacientes con cáncer de mama hormonodependiente y portadoras de un genotipo de CYP2D6 "metabolizador lento.¿ CONCLUSIONES. 1) Tras realizar el genotipado para CYP2D6 y CYP2C19 a 90 pacientes con cáncer de mama receptor de estrógenos positivo se han encontrado los siguientes resultados: 72 pacientes con fenotipo metabolizador eficiente o extensivo, 11 con fenotipo metabolizador intermedio, 2 con fenotipo metabolizador ultrarrápido y 5 con fenotipo metabolizador lento o pobre que representan un 80.0%, 12.2%, 2.2% y 5.5% respectivamente del total de las 90 pacientes estudiadas. 2) Para el gen CYP2D6 se han encontrado 28 genotipos diferentes superando 7 de ellos el 5 %. Estos 7 genotipos son: *1/*1, *1/*2, *1/*4, *1/*35, *2/*2, *2/*4 y *4/*4 con unos porcentajes del 15.6, 14.5, 7.8, 6.7, 6.7, 6.7 y 5.6% respectivamente. Para este mismo gen se han encontrado 11 alelos diferentes superando 6 de ellos el 5%, concretamente los aleles 1, 2, 4, 35, 41 y 9 con unos porcentajes del 35.0, 21.0, 18.9, 6.7, 6.1 y 5.0 % respectivamente. 3) Para las metabolizadoras eficientes del gen CYP2D6 los genotipos mayoritarios han sido el *1/*1, *1/*2 y *1/*4 con un 19.44, 18.06 y 9.72% respectivamente, siendo los alelos mayoritarios el 1, 2 y 4. En el caso de las metabolizadoras intermedias el genotipo mayoritario ha sido el *9/*41 con un 27.2%. Todas las metabolizadoras lentas han tenido un genotipo *4/*4. Por último, las metabolizadoras ultrarrápidas, en numero de 2, han tenido 2 genotipos diferentes siendo los alelos mayoritarios el 1XN, 2 y 1 los tres con un porcentaje del 50%, 25% y 25% respectivamente. 4) En el genotipado del gen CYP2C19 se han encontrado tres genotipos distintos: *1/*1, *1/*2 y *2/*2 siendo el *1/*1 el mayoritario con más de un 71%. El alelo 1 alcanza un porcentaje del 84.4%. 5) La determinación de las concentraciones plasmáticas de Tamoxifeno y sus metabolitos, con especial relevancia para el endoxifeno, debido a su mayor actividad terapéutica, pone de manifiesto que las pacientes metabolizadoras lentas para CYP2D6 tienen, a dosis de 20 mg/día, unos niveles plasmáticos de Tamoxifeno y endoxifeno significativamente inferiores a los de las metabolizadoras intermedias, eficientes o ultrarrápidas, mientras que al aumentar la dosis a 40 y a 60 mg/día los niveles plasmáticos se incrementan, y en el caso de dosis de 60 mg/día, hasta niveles similares a los del resto de las pacientes con fenotipo metabolizador normal. Por ello, resulta importante la determinación del genotipado para CYP2D6 en pacientes con cáncer de mama receptor de estrógenos positivo en tratamiento con Tamoxifeno ya que casi un 6% de estas pacientes están siendo indebidamente tratadas.