Síntesis de (+)-liphagal y merosesquiterpenos relacionadosbúsqueda de moléculas con potente actividad antitumoral

Zusammenfassung

Durante las últimas décadas se han aislado, de diferentes fuentes naturales, una amplia gama de merosesquiterpenos, caracterizados por sus variadas y potentes actividades biológicas. Sin embargo, a pesar de su interés, la escasez, en muchos casos, de estas sustancias bioactivas en la naturaleza, supone una limitación considerable a la hora de completar los estudios de actividad biológica pertinentes, en busca de sus posibles aplicaciones en el campo de la medicina. Este hecho ha motivado a un gran número de investigadores a plantear síntesis de estos productos. Nuestro grupo de investigación lleva más de 15 años trabajando en síntesis de merosesquiterpenos, logrando en muchos casos la primera síntesis de algunas de estas sustancias, mediante la utilización de sintones enantioméricamente puros, obtenidos de precursores naturales abundantes y, por tanto, fácilmente accesibles, La presente Tesis Doctoral se enmarca dentro de esta línea de investigación. En ella se describen las diferentes secuencias sintéticas desarrolladas hacia la obtención de nuevos merosesquiterpenos bioactivos: corallidictyal D (1) y (+)-liphagal (2), empleando sustratos de partida comerciales y fácilmente accesibles, como (+)-esclareolida (3) y ¿-ionona (60). Paralelamente, se describen las síntesis de análogos meromonoterpénicos 40 y 45, relacionados estructuralmente con estas sustancias naturales, con objeto de completar el estudio de la relación estructura-actividad (SAR) para estos metabolitos mixtos. Se utilizan en ocasiones los intermedios monoterpénicos para el estudio de algunas etapas claves en las síntesis de las moléculas objetivo. El trabajo desarrollado se ha estructurado en siete secciones: 1) Síntesis a partir de (+)-esclareolida (3), del diol merosesquiterpénico 15, posible precursor clave para la síntesis de liphaganos y corallidictyales, vía el epoxialdehído drimánico 6. 2) Estudio de reducción del grupo hidroxilo bencílico del diol merosesquiterpénico 15, previamente sintetizado, y aplicación de los resultados obtenidos para llevar a cabo la primera aproximación a la síntesis de corallidictyal D (1). 3) Síntesis de (+)-liphagal (2) a partir del diol merosesquiterpénico 15. Se abordará también la síntesis del análogo monoterpénico de liphagal (40), a partir de ß-ciclocitral (22), con objeto de estudiar las etapas controvertidas de la secuencia sintética. 4) Continuación de la primera estrategia para la aproximación hacia la síntesis de corallidictyal D (1), a partir de (+)-esclareolida (3). 5) Segunda estrategia hacia la síntesis de corallidictyal D (1) a partir de (+)-esclareolida (3) via el cetofenol 58. 6) Tercera estrategia: Síntesis total de corallidictyal D (1), a partir de ¿-ionona (60), y de su análogo monoterpénico (45). Desarrollo de una nueva metodología suave y selectiva para la espiroanelación de o-alilfenoles, empleando el sistema NIS/PPh3. 7) Nueva propuesta biosintética para (+)-liphagal y corallidictyales que involucra intermedios tipo o-quinometano y, que relaciona además ambas familias mediante un posible proceso de expansión del anillo del esqueleto de corallidictyales, generando así el esqueleto liphagano.