Activación por quimioquinas de Janus quinasas y su papel en la migración y activación de linfocitos T por células presentadoras de antígeno

Resumen

Las Janus quinasas son tirosina quinasas que tienen un papel clave en la señalización intracelular derivada de la activación de los receptores de citoquinas, pero también participan en la señalización desencadenada tras la activación de los receptores de quimioquinas. Las quimioquinas son proteínas de bajo peso molecular que actúan como factores quimioatrayentes y participan en multitud de procesos fisiológicos y patológicos, como por ejemplo, en la migración de los linfocitos T vírgenes a los ganglios linfáticos. Empleando linfocitos T vírgenes purificados en los que se redujo la expresión de las Janus quinasas JAK1 y JAK2, estudiamos la implicación de estas dos quinasas en la ruta de señalización desencadenada tras la activación de los receptores de quimioquinas CXCR4 y CCR7 por sus ligandos CXCL12 y CCL21 respectivamente. Los linfocitos T deficientes en JAK1 y JAK2 mostraron una menor capacidad de migración “in vitro” en repuesta a CXCL12 y CCL21. El uso de microscopía intravital nos permitió observar que “in vivo” también presentaban un defecto en su capacidad para llegar a los ganglios linfáticos (homing). JAK1 y JAK2 juegan un papel clave en la activación de las integrinas desde los receptores de quimioquinas, de hecho, en experimentos de adhesión sobre ICAM-1 y VCAM-1 se aprecia una disminución en la capacidad de adhesión de los linfocitos T deficientes en JAK1 y JAK2 en respuesta a CXCL12 y CCL21. Además, también participan en la polimerización de actina y en la activación de las proteínas ezrina, radixina y moesina (ERM) promovida por quimioquinas. Por otro lado, el receptor CXCR4 está presente en la sinapsis inmunológica, situándose en el anillo periférico, pSMAC. Su activación por CXCL12 unido a los glicosaminoglicanos sobre la célula dendrítica contribuye a la activación de las integrinas, y por lo tanto a estabilizar el conjugado entre la célula presentadora de antígeno y el linfocito T. En el mecanismo molecular implicado participan dos rutas complementarias, por un lado la proteína Gi y la posterior activación de RhoA, y por otro lado, las quinasas JAK1 y JAK2 que vía Vav-1 y RhoA también conectan CXCR4 con las integrinas. El bloqueo de dicha señalización o la reducción de la expresión de JAK1 y JAK2 provocan defectos en la estructura de la sinapsis, que se traducen en una menor capacidad de activación y proliferación del linfocito T.